老药新用！黄波团队发现碳酸锂可逆转肺纤维化，清除“瘢痕制造者”肌成纤维细胞

肺纤维化（Pulmonary Fibrosis，PF）是一种以肺泡结构破坏和胶原沉积为特征的致命性疾病。患者一旦确诊，往往面临不可逆的肺功能下降和极高的死亡风险。目前临床获批的两款药物（吡非尼酮与尼达尼布）只能延缓病情，却无法真正逆转已形成的纤维化病灶。

长期以来，如何清除驱动纤维化的“罪魁祸首”——肌成纤维细胞，一直是医学界面临的最大挑战。这类细胞不仅是胶原蛋白的主要来源，还具备“自我激活、无限增殖和抗凋亡”的顽固特性，甚至能通过分泌 TGF-β 持续放大自身活化信号，形成恶性循环。正是这些长期盘踞在病灶的“瘢痕制造者”，构成了肺纤维化难以治愈、难以逆转的核心障碍。

近日，华中科技大学基础医学院、中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队在 Immunity & Inflammation 期刊发表了题为：Lithium carbonate induces myofibroblast necroptosis to reverse pulmonary fibrosis 的研究论文。

该研究发现，临床常用的情绪稳定剂——碳酸锂（Lithium carbonate，LC），通过诱导肌成纤维细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），在小鼠模型中显著逆转已形成的肺纤维化病灶。这意味着，这种“老药”有望为全球数百万肺纤维患者带来新希望。

为攻克肺纤维化这一难题，研究团队构建了由博来霉素和硅颗粒诱导的不可逆性小鼠肺纤维化模型。透射电镜结果显示，在对照组小鼠中，肌成纤维细胞结构完整、胞质致密；而碳酸锂（LC）处理后，这些细胞出现膜破裂、线粒体膨胀等坏死性特征。Masson 染色进一步证实：与模型组相比，碳酸锂显著减少了胶原沉积，明显改善了肺泡结构。定量分析表明，Ashcroft 纤维化评分在碳酸锂治疗组中显著下降。

a) 电镜显示 LC 处理组肌成纤维细胞出现坏死特征；b) Masson 染色及 Ashcroft 评分表明 LC 明显减轻肺纤维化

机制研究进一步揭示，一方面，碳酸锂促使肺泡巨噬细胞释放低水平 TNF-α，向肌成纤维细胞传递潜在的死亡信号；另一方面，锂离子直接结合并抑制肌成纤维细胞内 pro-caspase-8 的活化。两者协同作用，使 TNF-α信号被“改道”，成功触发 RIP1/RIP3/MLKL 经典坏死性凋亡通路，从而突破了肌成纤维细胞的抗凋亡屏障，实现了对纤维化关键效应细胞的精准清除。

研究团队形象地指出，如果说现有药物只是“踩刹车”，延缓瘢痕的扩展，那么碳酸锂则像是“拆掉发动机”，通过直接清除肌成纤维细胞，切断了纤维化的核心驱动力。这项研究证明，靶向肌成纤维细胞的坏死性凋亡可以显著改善已形成的肺纤维化病灶。碳酸锂的再利用为纤维化治疗开辟了全新路径。

作为精神科治疗双向情感障碍的一线用药，碳酸锂已在临床使用数十年，其安全性和药代动力学数据均十分完备。这一研究不仅为肺纤维化患者带来新的治疗希望，还为肝、肾、心脏等多器官纤维化疾病的干预提供了全新的理论依据。

华中科技大学基础医学院博士后位珂珂、中国医学科学院基础医学研究所博士后唐亮和华中科技大学基础医学院博士研究生张欣为该论文的共同第一作者。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授与华中科技大学基础医学院马婧薇副教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划等项目的资助。