下一代类器官——迷你结肠，准确模拟结直肠癌微环境及肿瘤发展

洛桑联邦理工学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo 的研究论文，成功开发了拓扑生物学复杂的“迷你结肠”，通过集成微制造、光遗传学和组织工程方法，能够在体外诱导肿瘤发生。使用该系统，通过蓝光照射指导致癌激活，可以在时空上控制致瘤性转化，并且可以在不破坏培养的情况下，在单细胞分辨率下对新发结肠肿瘤进行长达数周的实时跟踪。

2024年7月，洛桑联邦理工学院的研究人员进一步在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity 的研究论文。

该研究开发出了患者来源的下一代类器官——“迷你结肠”，能够模拟结直肠肿瘤动力学，并在高分辨率下研究肿瘤原生微环境中的细胞的相互作用，这种下一代类器官提供了大量新的实验机会，在多个方向推动了癌症建模前沿。

在当前体外模型不足的因素中，对肿瘤外因素的重现不佳位居榜首。基质组成、免疫细胞浸润、血管形成和机械信号是体内结直肠癌行为的众所周知的调节剂。对这些因素进行体外建模需要将癌细胞与自体癌症相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和肿瘤微环境（TME）的其他成分进行平衡共培养。 

在健康的结肠环境中，这种多细胞相互作用必然会重现，因为肿瘤结构、动力学和适应性是由与正常上皮细胞的竞争塑造而成的。由于所有这些相互作用都是随着时间的推移而发展和重塑的，对它们的评估还需要能够保持数周稳定的长寿命组织。传统类器官的封闭球形结构和不充分的细胞外环境禁止了所有这些可能性。尽管已经尝试使用微流控和生物打印方法来克服这些限制，但仍然缺少具有拓扑生物学相关性的全方位解决方案。 

这些限制凸显了开发先进系统的必要性，该系统要能够更好地对结直肠癌（CRC）及其肿瘤微环境（TME）进行建模。为了解决这些问题，研究团队整合了微制造和组织工程技术，以开发复杂的患者特异性模型，称为结直肠癌“迷你结肠”。

这些迷你组织由长寿命且具有拓扑生物学相关性的健康结肠上皮组成，其具有人类肠道形状，且能够重现结直肠肿瘤的形成和进展，稳定整合癌细胞和它们的原生肿瘤微环境，并对结直肠癌肿瘤微环境异型相互作用进行高分辨率评估。

结直肠癌（CRC）细胞在迷你结肠中重现患者特异性的肿瘤动态

研究团队还进一步展示了迷你结肠系统的多功能性及其相对于传统类器官的几大优势：

1）开发了一个用于长期评估抗癌药物疗效和毒性的综合临床前模型；

2）揭示了一种由癌症相关成纤维细胞（CAF）介导的驱动结直肠癌上皮-间质转化（EMT）和侵袭性的机制；

3）建立了一个用于评估肿瘤微环境（TME）介导的结直肠癌免疫逃逸和免疫治疗策略的多细胞类型平台。 

迷你结肠可以重建CRC、CAF和TIL之间的免疫调节相互作用