Nature | 记忆的社交维度：大脑皮层杏仁核对食物偏好记忆的调控机制

在动物的生存和决策过程中，社交互动发挥着至关重要的作用。通过社交传递（Social Transmission），动物可以从同类那里获取有关食物安全的信息，从而影响其行为决策。食物偏好社会传递（Social Transmission of Food Preference, STFP）是一种生态相关的记忆范式，通过这种方式，一只动物可以从另一只动物那里学习到一种可取的食物气味，从而形成长期记忆。然而，食物偏好记忆是如何获得、巩固和储存的仍然不清楚。

该研究旨在探讨大脑皮层杏仁核后内侧核（posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm）在STFP记忆形成中的作用，具体研究了COApm如何通过整合社交和感官嗅觉输入，在STFP记忆巩固过程中发挥关键作用。此外，研究还探讨了COApm是否通过基因表达和蛋白质合成来介导这种记忆的巩固过程。

实验使用了C57BL/6J和CD1小鼠，利用这些小鼠对不同气味食物的先天偏好，研究其在STFP训练中的行为变化。 

行为实验

STFP训练：在STFP训练中，小鼠通过与已经接触过特定气味食物的同类互动，学习到这种食物的气味偏好。训练后的小鼠表现出对这种气味食物的长期记忆。

记忆测试：在训练结束后的不同时间点，通过食物选择实验测试小鼠的记忆保持情况。

神经回路研究

逆行示踪：利用逆行示踪技术标记COApm中投射到副嗅球（accessory olfactory bulb, AOB）的神经元，以研究其解剖连接。

光遗传学：通过光遗传学技术，选择性激活或抑制特定神经元群，以研究其在STFP记忆形成中的功能。

转基因小鼠：使用表达Cre重组酶的转基因小鼠，通过病毒载体引入报告基因，标记和操控COApm中的特定神经元。 

单细胞转录组学：利用单细胞RNA测序技术，研究STFP训练对COApm中基因表达的影响。

空间转录组学：通过MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization）技术，比较COApm、前嗅核（anterior olfactory nucleus, AON）和腹侧海马（ventral hippocampus, vHip）在STFP记忆形成中的基因表达变化。 

COApm的关键作用

研究发现，COApm在STFP记忆的巩固过程中起着关键作用。在STFP训练中，COApm通过整合来自AOB的社交信息和来自主嗅球（main olfactory bulb, MOB）的气味信息，选择性地介导了STFP记忆的早期蛋白质合成依赖阶段，而不参与记忆的获取、储存或回忆。

STFP选择性激活与AOB形成突触连接的COApm神经元（Credit: Nature）

天生食物偏好：首先，研究评估了小鼠的天生食物偏好，结果表明小鼠对某些食物气味有显著的偏好（图a）。

STFP训练：然后，进行STFP训练，通过示范者（Demonstrator）小鼠向受试者小鼠传递食物气味偏好。训练后的小鼠表现出对示范者小鼠食用食物的偏好（图b）。

逆行示踪：利用逆行示踪技术，研究发现COApm神经元向AOB投射（图c，左侧为示意图，中间为代表性图像；右侧为同侧和对侧COApm中AOB投射神经元的百分比）。

单突触兴奋性输入：实验表明，AOB投射的COApm神经元接收来自AOB的单突触兴奋性输入（图d，实验策略示意图；图e，右侧为单突触电流的幅度，层2（L2）：tdT+，n=17；tdT-，n=13；层3（L3）：tdT+，n=15；tdT-，n=20；P=4.1×10^-9）。

光遗传学抑制：通过光遗传学方法，研究显示使用6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）、D-(-)-2-氨基-5-磷酸戊酸（APV）和匹克罗毒素（PTX）抑制COApm电流（图f，n=9个细胞，PTX+CNQX+APV vs. PTX，P=0.0039）。

COApm神经元的选择性激活：成功的STFP训练显著激活了AOB投射的COApm神经元，而未能成功训练的情况则没有这种现象（图1h-j）。此外，仅气味或社交互动（没有STFP训练）的条件并未激活COApm神经元，表明STFP训练，且不仅仅是嗅觉或社交互动，能够刺激AOB-COApm投射。

结果表明，食物偏好社会传递（STFP）选择性激活了大脑皮层杏仁核后内侧核（COApm）中与副嗅球（AOB）形成突触连接的神经元。这些结果揭示了COApm在STFP记忆形成中的关键作用，进一步表明STFP不仅涉及嗅觉信息的处理，还需要社交信息的整合。通过逆行示踪、光遗传学和行为实验，研究清晰地描绘了COApm与AOB之间的神经连接及其在STFP记忆巩固过程中的重要性。

COApm与AOB的连接

通过逆行示踪和光遗传学实验，研究发现COApm的层三神经元向AOB投射，并接收来自AOB的单突触兴奋性输入。这些连接在STFP记忆的巩固过程中发挥了重要作用。

基因表达变化

单细胞和空间转录组学分析显示，STFP记忆形成引起了COApm中一系列与突触重塑相关的基因表达变化。这些变化主要涉及蛋白质合成和突触结构的重组，提示COApm通过基因表达机制来介导STFP记忆的巩固。

蛋白质合成的作用

局部使用蛋白质合成抑制剂（如anisomycin）处理COApm后，发现这种处理可以完全阻断STFP记忆的长期保持，进一步支持了COApm在记忆巩固中的蛋白质合成依赖机制 。

COApm到AONm的投射介导了在COApm中巩固的记忆传递（Credit: Nature）

AONm神经元沉默：通过在COApm中感染AAV1-Cre病毒，并在AONm中感染AAV-DJ-DIO-TeNT或GFP病毒，沉默接收COApm输入的AONm神经元（图a）。在STFP训练后的一天进行AONm神经元沉默，结果表明这种处理破坏了长期STFP记忆，表明AONm对从COApm传递记忆巩固信号至关重要。

化学遗传学抑制：为了独立确认这一结论，研究人员使用化学遗传学方法（图b）。他们在同时投射到AONm的COApm AOB投射神经元中表达hM4Di受体。训练后，通过立体定向操作在AONm局部注射CNO，结果显示，抑制COApm到AONm的输出再次选择性地损害了长期STFP记忆。

研究总结认为，STFP记忆在COApm中迅速巩固，COApm的选择性作用似乎在于介导依赖蛋白质合成的计算过程，这些过程综合了社交和嗅觉输入。研究提出，社交输入直接从AOB传递到COApm，而嗅觉输入则通过梨状皮层（piriform cortex）和腹侧海马（ventral hippocampus）间接传递。研究还发现，对AOB进行类似实验并不会减少记忆巩固，这作为对AONm操作的额外对照。

结果表明，大脑皮层杏仁核后内侧核（COApm）通过前嗅核内侧核（anterior olfactory nucleus medial, AONm）的投射，介导了记忆巩固信号的传递。通过沉默AONm神经元以及抑制COApm到AONm的投射，实验显示这些操作会破坏长期STFP记忆，证明了AONm在记忆巩固信号传递中的关键作用。这些结果揭示了一个从AOB到COApm再到AONm的完整记忆传递通路，强调了COApm在社交传递食物偏好记忆中的核心作用，并进一步支持了依赖蛋白质合成的记忆巩固机制。

记忆巩固的神经机制

研究表明，记忆的巩固一般分为两个阶段：初期的分子巩固阶段，依赖于蛋白质合成；后期的系统巩固阶段，依赖于大脑不同区域间的相互作用，如皮层、杏仁核和海马。该研究通过详细的神经回路和分子机制分析，揭示了COApm在初期分子巩固阶段的关键作用 。 

COApm的独特功能

与其他大脑区域如腹侧海马和前额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）不同，COApm仅在STFP记忆的初期巩固阶段发挥作用，而不参与记忆的获取、储存或回忆。这一发现不仅区分了不同大脑区域在记忆形成中的功能，还为理解记忆巩固的特异性提供了新的视角 。 

理解记忆形成的神经机制对神经疾病的研究具有重要意义。许多神经疾病，如阿尔茨海默病和创伤后应激障碍（PTSD），都涉及记忆的获取、巩固和回忆过程。通过深入研究COApm在记忆巩固中的作用，可能为这些疾病的治疗提供新的靶点和策略。 

该研究通过多种实验手段，详细探讨了COApm在STFP记忆巩固中的关键作用，揭示了其通过整合社交和感官嗅觉输入，介导蛋白质合成依赖的记忆巩固机制。通过单细胞和空间转录组学技术，进一步揭示了COApm中基因表达的特异性变化，为理解记忆形成的神经机制提供了新的视角。这些发现不仅深化了我们对记忆巩固过程的理解，也为相关神经疾病的研究提供了重要的参考 。