天然草药补骨脂会“伤肝”？Food Chem Toxicol：双氢异黄酮作祟，下调关键蛋白，阻断甘氨胆酸合成致胆汁淤积

在日常生活中，我们常听闻一些天然草药对健康有益，补骨脂（Psoraleae Fructus，Bu Gu Zhi，BGZ）就是其中之一。它在中国被广泛用于治疗皮肤病和骨病，很多骨质疏松患者都曾使用过。然而，近年来补骨脂引发的肝损伤问题逐渐受到关注，成为了医药领域研究的热点。

近期，发表于Food Chem Toxicol的一项研究Bavachinin causes cholestasis by down-regulating BAAT expression and disrupting glycocholic acid synthesis in human liver organoids，为我们揭示了补骨脂导致肝损伤的潜在机制。

药物性肝损伤（DILI）作为一种常见且临床意义重大的药物不良反应，不仅来自传统药物，草药和膳食补充剂（HDS）也是重要诱因。在亚洲国家，HDS诱导的肝损伤（HILI）尤为突出，是DILI的主要病因之一，且在西方国家也呈上升趋势。补骨脂引起的肝损伤，特别是胆汁淤积，已被诸多案例报道，但以往的研究多基于动物模型或二维细胞培养系统，难以完全反映人体的真实生理情况。

为了深入探究补骨脂致肝损伤的机制，研究团队利用健康供体的肝脏组织，制备了人肝脏类器官（HLOs）。这一三维结构能更好地模拟体内器官的功能和结构，为研究提供了更贴近人体生理环境的模型。

图 1：健康供体肝脏来源的肝脏类器官的生成与表征

研究结果令人瞩目。首先，通过对HLOs的检测，发现其具备肝细胞和胆管细胞的功能，能表达参与药物代谢的I相和II相酶。当接触肝毒性药物时，HLOs的天冬氨酸转氨酶（AST）水平和乳酸脱氢酶（LDH）相对释放率会升高，细胞活力下降，且对药物的剂量反应范围更广。同时，HLOs还能成功运输胆汁酸类似物，具备胆汁运输功能，不过其中肝细胞的比例低于胆管细胞。

在筛选补骨脂的肝毒性成分时，研究人员发现双氢异黄酮（BVC）的肝毒性最为严重。与其他成分相比，BVC处理后的HLOs形态变化显著，细胞活力随药物浓度和时间下降明显，其半最大抑制浓度（IC₅₀）远低于其他成分。

图 2：筛选补骨脂的肝毒性成分

进一步探究BVC导致肝损伤的机制时，研究团队发现，BVC处理后的HLOs中，参与胆汁分泌途径的基因表达发生改变。RNA测序和qPCR验证结果显示，一些基因如ABCB1、BACS等表达上调，而胆汁酸CoA：氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）等基因表达下调。BAAT在胆汁酸代谢中起着关键作用，它能催化胆汁酸与牛磺酸和甘氨酸的酰胺化反应，促进胆汁酸的溶解和分泌。BVC会使BAAT在基因和蛋白质水平的表达均下调。

图 3：双氢异黄酮（BVC）诱导肝损伤的转录组分析

值得注意的是，研究人员发现上调BAAT的表达可以缓解胆汁淤积。使用harmaline（HAL）预处理HLOs，能显著提高BAAT的基因和蛋白质表达水平，同时增加细胞活力，减轻BVC引起的胆汁淤积。

图 4：上调BAAT减轻胆汁淤积

此外，研究还发现BVC处理后的HLOs中，甘氨胆酸（GCA）水平显著下降。GCA作为结合胆汁酸的主要成分，由BAAT催化合成，对促进胆汁分泌至关重要。补充GCA能明显改善BVC处理后HLOs的细胞活力，这表明GCA水平下降可能是BVC诱导胆汁淤积的重要机制之一。

综上所述，这项研究通过人肝脏类器官模型，明确了双氢异黄酮是补骨脂中最具肝毒性的成分。它通过下调BAAT的表达，破坏甘氨胆酸的合成，进而导致胆汁淤积和肝损伤。这一研究成果为我们理解补骨脂致肝损伤的机制提供了重要依据，也为后续预防和治疗相关肝损伤提供了新的思路和方向。未来，期待能有更多研究基于此展开，进一步探索补骨脂肝损伤的防治策略，保障大家的用药安全。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang X, Su Y, Chen X, Liu L, Zhao X, Jia J. Bavachinin causes cholestasis by down-regulating BAAT expression and disrupting glycocholic acid synthesis in human liver organoids. Food Chem Toxicol. Published online April 9, 2025. doi:10.1016/j.fct.2025.115438