Acta Pharmacologica Sinica: 癫痫发作激活神经元是减轻颞叶癫痫认知损害的潜在治疗靶点
来源：生物谷原创 2023-08-09 14:25
癫痫是一种常见的神经系统疾病，以自发性和反复发作为特征，全球有7000万人受到影响。其中，颞叶癫痫(TLE)是最常见的癫痫类型，现有的抗癫痫药物无法很好地控制TLE。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，以自发性和反复发作为特征，全球有7000万人受到影响。其中，颞叶癫痫(TLE)是最常见的癫痫类型，现有的抗癫痫药物无法很好地控制TLE。TLE常伴有认知损害，在病变方面与TLE有许多共同的特征，包括颞叶区域的神经元丢失和硬化。
临床数据显示，癫痫患者发生痴呆症的风险是非癫痫患者的2.5倍。同样，癫痫样异常在阿尔茨海默病患者中更常见。患有TLE的老年人和轻度认知障碍的人表现出类似的症状，如语言衰退、记忆障碍和脑萎缩。不幸的是，认知性并存往往无法诊断，也没有有效的治疗策略来改善癫痫患者的认知功能减退。因此，揭示TLE相关认知损害的机制对于开发精确的治疗方法至关重要。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01129-z
近日，来自浙江中医药大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Chemogenetic inhibition of subicular seizure-activated neurons alleviates cognitive deficit in male mouse epilepsy model”的文章，该研究结果表明，癫痫发作激活神经元参与了TLE的认知损害，提示癫痫发作激活神经元是减轻TLE认知损害的潜在治疗靶点。
认知障碍是颞叶癫痫(TLE)的常见共病，目前的治疗方法并不能很好地控制认知障碍。癫痫发作如何影响认知表现在很大程度上仍不清楚。在这项研究中，研究者研究了癫痫发作下激活神经元在TLE认知损害中的作用。
研究者将双极电极植入雄性小鼠海马CA3区，用于点燃刺激和记录脑电；使用带有增强型突触活性反应元件(E-sARE)的特殊启动子标记下丘脑束下癫痫激活神经元；采用化学遗传学方法操纵下丘脑癫痫发作激活神经元的活动；评估对象位置记忆(OLM)和新对象识别(NOR)任务中的认知功能。
本研究发现抑制癫痫发作激活的神经元(主要是CaMKIIα+谷氨酸能神经元)可以减轻癫痫发作的泛化和改善认知能力，但抑制癫痫发作激活的GABA能中间神经元对癫痫发作和认知能力没有影响。
相比之下，在基础状态下，抑制整个下丘脑CaMKIIα+神经元会损害幼稚小鼠的认知功能。值得注意的是，通过增加认知任务中的神经兴奋性，抑制丘脑下部癫痫发作激活神经元的化学发生增强了认知反应性c-fos+神经元的招募。
抑制癫痫发作激活神经元的化学生成可以减轻癫痫发作的泛化
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综上所述，本研究结果阐明了癫痫相关认知功能障碍的亚核机制，并支持亚核下癫痫激活神经元作为减轻TLE认知损害的潜在靶点。然而，本结果表明，这种E-sARE标记技术的特异性和效率是有限的，这可能会影响对结果的解释。
由于他莫昔芬的半衰期(几小时)远长于标记发作事件的持续时间(几分钟)，DREADDS不仅在癫痫发作激活的下丘脑神经元中表达，而且在其他一些事件激活的神经元中也表达，如发作间期状态激活的神经元。未来，能够更准确地控制Cre-重组酶表达时间窗的药物可能能够解决这一困境。（生物谷 Bioon.com）
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