Int. J. Biol. Sci：去甲基化HER2抑制其蛋白质降解促进乳腺癌进展

乳腺癌是世界上女性恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。它是一种异质性疾病，包括5个亚型：基底样、腔A、腔B、未分类和人表皮生长因子受体2(HER2)。其中，HER2阳性(HER2+)表型占乳腺癌患者的25%。

HER2蛋白过度表达和基因扩增降低总存活率与预后不良相关。HER2+乳腺癌的病理参数通常是不利的，如高级别、有淋巴结转移、高细胞增殖率和低分化。由于HER2靶向治疗的应用进展，在过去的十年中，HER2+乳腺癌患者的总体生存时间有所延长。除了了解获得性耐药的机制外，迫切需要开发新的分子靶点来治疗HER2+乳腺癌患者。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36632463/

近日，来自广州医科大学附属肿瘤医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“Neddylation of HER2 Inhibits its Protein Degradation and promotes Breast Cancer Progression”的文章，该研究证明了依赖NEDD8的HER2嵌合促进乳腺癌肿瘤生长的作用是以前未曾发现的。

HER2是一种具有固有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，在几乎25%的人类乳腺癌中过度表达。在本研究中，研究者报告HER2的缺失是一种新的翻译后修饰，它控制着HER2在人类乳腺癌中的表达和致癌活性。

在人类乳房标本中检测到NEDD8和NEDD8激活酶E1亚基1(NAE1)这两个关键成员。乳腺癌组织中NEDD8和NAE1的过度表达与HER2的表达呈正相关。随后的结构和功能实验表明，HER2与NEDD8和NAE1直接相互作用，而HER2蛋白的表达因去氧缺失而降低。

从机制上讲，去氧代谢抑制通过改善HER2蛋白的泛素化来促进其降解。HER2的过表达消除了核糖核酸耗竭引发的细胞生长抑制。与曲妥珠单抗协同抑制肿瘤生长可显著抑制HER2阳性乳腺癌的生长。

介导HER2降解和促进乳腺癌进展的代谢模型

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36632463/

综上所述，研究者认为neddyling是HER2的一种新的修饰，并揭示了HER2 nedinging与乳腺癌的发生发展和不良预后呈正相关。本研究的发现可能为精确治疗开辟了一条新的途径，通过靶向乳腺癌患者的缺陷性HER2蛋白。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaohong Xia et al. Neddylation of HER2 Inhibits its Protein Degradation and promotes Breast Cancer Progression. Int J Biol Sci. 2023 Jan 1;19(2):377-392. doi: 10.7150/ijbs.75852.