Nat Chem Biol：揭示一种特殊的糖分子影响癌细胞对放化疗反应的分子机制

O链β-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc，O-linked β-N-acetyl glucosamine）处于细胞代谢的十字路口，包括葡萄糖和谷氨酰胺等，其功能失调会导致诱发机体疾病的分子和病理学改变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation”的研究报告中，来自乔治城大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了参与癌症发生的生化途径的复杂性，同时他们还发现了一种特殊形式的葡萄糖或许与用来构建DNA分子的通路之间存在着复杂的关联，当该通路过度激活时，其就会导致癌症及对放化疗的耐受。

研究者Huadong Pei说道，很长一段时间以来，我们的实验室一直在深入研究细胞信号和DNA转录机制，而通过这些机制，细胞代谢就会对环境和遗传线索产生反应并发生改变，研究人员旨在设计新型疗法来治疗癌症和其它疾病。我们都知道，癌细胞通常会快速生长且需要比正常细胞更多的葡萄糖来重编程其代谢，而这也是科学家们启动这项最新研究的关键，他们希望能更好地理解如何在细胞水平甚至是在亚细胞水平上对抗人类癌症。

揭示一种特殊的糖分子影响癌细胞对放化疗反应的分子机制。

图片来源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01354-x

这项研究中，研究人员开始分析观察细胞为了生存所吞食的营养物质如何在蛋白质中添加一种名为O-GlcNAc的糖类来诱发蛋白质的修饰，这种动态和可逆的修饰过程如今正在成为机体一系列不同细胞过程的关键调节子。通过在实验室对小鼠进行一系列实验，研究人员就能确定有一种重要的酶类或参与到了核苷酸的合成过程中，即磷酸核糖基焦磷酸合成酶1 (PRPS1)，其能被O-G1cNAc所修饰，而靶向作用糖类分子或该酶或许是影响癌症治疗结局的关键。

最终，研究人员希望能开发出新型药物从而靶向作用DNA核苷酸的合成，其中包括已经在蛋白质中添加糖分子和PRPS1酶作用的催化步骤的修饰过程；尤其是，研究人员还能开发出用于促使肺癌变得更加敏感或对放疗和化疗更有反应性的药物，因为癌细胞对这些疗法的耐受性目前仍然非常普遍，尽管后期还有很长的路要走，但在研究人员考虑进行药物设计之前，或许还需要进行更多的实验。

与此同时，他们下一步计划开始在动物模型中检验这些研究发现的应用，即通过使用移植了人类肺癌组织的小鼠来观察是否靶向作用核苷酸合成的药物能促使肺癌对放疗和化疗变得敏感；综上，本文研究结果表明，研究人员建立了O-GlcNAc信号、从头合成的核苷酸以及人类疾病（包括癌症和Arts综合征）之间的直接关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chen, L., Zhou, Q., Zhang, P. et al. Direct stimulation of de novo nucleotide synthesis by O-GlcNAcylation. Nat Chem Biol (2023). doi：10.1038/s41589-023-01354-x