Cell：男性成纤维细胞的年龄相关变化增加了治疗抵抗性黑色素瘤的产生

黑色素瘤是一种潜在的致命皮肤癌，其发病风险随着年龄的增长而增加。男性比女性更容易患上更具侵袭性、更难治疗的黑色素瘤，尤其是在高龄时。

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员在小鼠中发现，成纤维细胞（形成皮肤结构的细胞）中与年龄有关的变化会促进你雄性小鼠患上侵袭性、耐药性黑色素瘤。

相关研究结果于2024年9月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Sex-dependent effects in the aged melanoma tumor microenvironment influence invasion and resistance to targeted therapy”。论文通讯作者为约翰霍普金斯大学生物化学与分子生物学系主任Ashani Weeraratna 博士。

Weeraratna 及其同事们证实肿瘤细胞周围的正常细胞（肿瘤微环境）发生与年龄有关的变化会导致癌症的发生。因此，他们想弄清楚年龄和性别相关变化是否会相互作用，导致黑色素瘤的性别差异。

Weeraratna解释说，“男性黑色素瘤的侵袭性远远高于女性。男性和女性肿瘤周围正常细胞的衰老程度是否不同？”

成纤维细胞制造胶原蛋白，这种蛋白质赋予皮肤结构和强度。在之前的研究中，Weeraratna 及其同事们已发现，成纤维细胞与年龄有关的变化会促进黑色素瘤肿瘤细胞的扩散，并导致更坏的结果。如今，他们证实成纤维细胞在男性和女性中的老化程度不同，而男性成纤维细胞发生的与年龄有关的变化会导致更具侵袭性、更难治疗的黑色素瘤。

当他们把黑色素瘤肿瘤细胞移植到老年雄性或雌性小鼠体内时，发现移植到雄性小鼠体内的细胞积累了更多的DNA损伤。这些移植的肿瘤细胞来自雄性还是雌性小鼠并不重要。她解释说，“这与来自雄性或雌性小鼠的肿瘤细胞本身无关。构成肿瘤微环境的雄性小鼠成纤维细胞与年龄有关的变化是造成DNA损伤差异的原因。”

在比较老年人类男性和女性成纤维细胞的实验中，他们发现男性成纤维细胞积累了对细胞造成压力和损伤的活性氧。他们还发现，老年男性成纤维细胞产生更高水平的骨形态发生蛋白2（BMP2），这是一种通常参与骨骼和软骨发育的蛋白质。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.013

利用遗传或重组蛋白方法提高 BMP2 的产量会使黑色素瘤细胞更具侵袭性，并对靶向抗癌疗法产生抗药性。在雄性和雌性小鼠中，使用天然抑制剂阻断BMP2的产生会使它们对抗癌疗法更加敏感。

这项研究对癌症研究具有重要意义。目前，大多数临床前癌症研究都使用年轻的小鼠。然而，Weeraratna发现在年长的小鼠和衰老的人类细胞中研究癌症是非常必要的。

她说，“我们还需要了解男性和女性对疗法的反应是否不同，并根据与性别和年龄有关的差异更好地调整疗法。”

Weeraratna 和她的团队目前正在研究黑色素瘤细胞周围的免疫系统细胞与年龄和性别有关的变化如何影响肿瘤对越来越多用于治疗黑色素瘤的免疫细胞促进疗法的反应。他们还想研究其他癌症（包括胰腺癌）中与年龄和性别相关的变化。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yash Chhabra et al. Sex-dependent effects in the aged melanoma tumor microenvironment influence invasion and resistance to targeted therapy. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.013.