Nature：癌症免疫疗法如何变得更安全？

癌症免疫疗法能通过释放针对肿瘤的免疫反应，彻底改变多种形式癌症的治疗，能阻断诸如PD-1等检查点受体（能限制T细胞攻击肿瘤的能力的蛋白质）的免疫疗法如今已经成为治疗多种类型实体瘤的选择。然而，引入PD-1阻滞因子或会导致T细胞在攻击癌细胞的同时还会攻击健康组织，并造成严重，有时甚至是危及生命的副作用，从而就会削弱免疫疗法的治疗效益。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了PD-1如何发挥功能来维持机体的健康组织，相关研究结果或能帮助科学家们预防、治疗或逆转PD-1阻断免疫疗法的副作用。

研究者在文章中写道，尽管我们知道为何阻断检查点受体的功能会增强机体的抗癌免疫反应，但我们并不清楚为何这些免疫疗法也会在正常器官中引起严重的事件；然而，这些不良事件的出现表明，诸如PD-1等检查点受体常常参与了在正常人机体中不断保护健康组织免于免疫攻击的过程。目前临床医生无法预测哪些个体更容易会出现副作用，以及哪些健康器官会因免疫疗法而受到攻击，副作用可能会促使临床医生终止免疫疗法或开具免疫抑制剂，这往往会对免疫疗法的抗癌效应会产生一定的副作用。

癌症免疫疗法如何变得更安全？

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06217-y

研究者Nikhil Josh教授说道，我们的研究首次表明，PD-1在预防T细胞攻击健康个体机体正常组织上扮演着关键的角色，而且未来有一天其或许还能帮助科学家们寻找新方法来减少或预防免疫疗法所产生的副作用。这项研究中，研究人员通过研究开发了新一代小鼠模型来解决PD-1在预防T细胞攻击健康皮肤方面的作用。他们通过阻断PD-1来模拟免疫疗法，结果发现，小鼠会发生在接受PD-1阻滞剂治疗的癌症患者机体中所观察到的一些相同的皮肤障碍；从接受癌症治疗的患者身上获得的皮肤活检组织进行分析证实了在小鼠机体中得到的研究结果。

研究人员在小鼠和人类机体中得到的研究数据支持了这样一种假设，即诸如PD-1这样的检查点受体能通过允许功能性的T细胞在外周组织中存在而不发生免疫病变，从而发挥着维持组织平衡的守门人的角色。他们提出，PD-1阻断性免疫疗法能干扰这些生理调节功能，从而导致不良事件的出现，这项研究也为未来科学家们开发避免不良事件的改进型免疫疗法奠定了一定的基础。

综上，本文研究结果支持一种特殊的外周T细胞耐受模型，在该模型中，PD-1能允许抗原特异性效应CD8 T细胞与组织中表达抗原的细胞共存，而不出现免疫病理学表现。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Martina Damo,Noah I Hornick,Aarthi Venkat, et al. PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06217-y