Cancer Res: ERS激活的自噬途径改变线粒体功能抑制肿瘤表型

过继细胞转移(ACT)是一种强大的抗癌免疫治疗工具。然而，由于肿瘤微环境(TME)中存在的各种调节因素，对已建立的肿瘤的长期控制尚未实现。其中，反复和慢性抗原刺激，营养缺乏，TME中存在免疫抑制群体是ACT后T细胞反应减弱并使其呈现日益疲惫和衰老的表型的关键因素。这为改善ACT的结果留下了很大的空间。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404405/

近日，H·李·莫菲特癌症中心与研究所的研究者们在Cancer research杂志上发表了题为“Carbon monoxide activates PERK-regulated autophagy to induce immunometabolic reprogramming and boost anti-tumor T cell function”的文章，该研究表明，ERS激活的自噬途径改变了线粒体的功能，并从表观遗传学上将T细胞重新编程为更好的抗肿瘤表型，以实现强大的肿瘤控制。

线粒体和内质网(ER)共享结构和功能网络，并激活精心安排的信号过程来塑造细胞的命运和功能。当持续的内质网应激(ERS)反应导致线粒体崩溃时，适度的ERS促进线粒体的功能。通过靶向ER线粒体串扰来增强抗肿瘤T细胞功能的策略尚未被开发。

在这里，研究者使用一氧化碳(CO)，一种短暂的气体分子，来测试适度的ERS条件是否可以改善T细胞的线粒体和抗肿瘤功能。在黑色素瘤抗原特异性T细胞中，CO诱导ERS传感器蛋白激酶R样内质网状激酶(PERK)的瞬时激活显著增强抗肿瘤T细胞的功能。

此外，CO诱导的PERK激活暂时停止了蛋白质的翻译，并诱导了保护性自噬，包括有丝分裂吞噬。使用Lc3-GFP能够使准备进行主动自噬的细胞(Lc3-GFP^pos)和那些未能进入该过程的细胞(Lc3-GFP^neg)发生分化。Lc3-GFP^pos T细胞表现出很强的抗肿瘤能力，而Lc3-GFP^neg细胞表现为T调节样表型，线粒体功能障碍，并积累异常代谢产物。这些代谢物的异常比例使细胞处于高甲基化状态和明显的表观遗传学特征，限制了它们的抗肿瘤活性。

一氧化碳激活PERK调节的自噬诱导免疫代谢重编程并增强抗肿瘤T细胞功能

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404405/

总体而言，了解相互通信的细胞器之间的冗余以及它如何维持细胞功能是至关重要的。虽然ER和线粒体在肿瘤浸润性T细胞中都处于失调状态，但找出一种促进ER和线粒体之间串扰的标准机制将有助于确定可以调节的靶点，以实现强大的肿瘤控制。该研究数据表明，与Perk结合的瞬时应激可能是内质网-线粒体细胞器间信号转导的重要决定因素，内质网线粒体信号转导形成强大的抗肿瘤T细胞表型，以改善免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Paramita Chakraborty et al. Carbon monoxide activates PERK-regulated autophagy to induce  immunometabolic reprogramming and boost anti-tumor T cell function. Cancer Res. 2022 Apr 11; canres.3155.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3155.