Enhertu在美国获批用于既往接受过抗HER2治疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者

阿斯利康和第一三共的Enhertu获批扩展适应症，使其更早用于转移性乳腺癌。基于突破性的 DESTINY-Breast03试验结果显示，Enhertu与恩美曲妥珠单抗(T-DM1)相比将疾病进展或死亡风险降低72%。

阿斯利康和第一三共联合开发的Enhertu (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd)在美国获批，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成人患者，这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并在疾病转移阶段或在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。美国食品药品监督管理局 (FDA)的批准是基于III期试验DESTINY-Breast03的积极结果，该试验显示与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 相比，T-DXd在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，将疾病进展或死亡风险降低72%（风险比 [HR] 0.28；95%置信区间 [CI]0.22-0.37；p<0.0001) 。

该批准是根据 FDA 的实时肿瘤学审查（RTOR）计划授予的，并将T-DXd在后线HER2阳性转移性乳腺癌中的加速批准(有条件批准)转换为常规批准，将T-DXd在美国的乳腺癌适应症扩大到更早期的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

美国田纳西州Sarah Cannon（SCRI）乳腺癌和妇科肿瘤研究项目主任Erika Hamilton博士表示：“T-DXd在更早的转移阶段中已表现出显著延长的无进展生存期，有望成为既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的新治疗标准。今天的批准对临床来说是一个重要的里程碑，让我们现在能够将T-DXd用于在患者的更早期治疗阶段。”

Living Beyond Breast Cancer （LBBC）的执行副总裁Catherine Ormerod表示：“这对乳腺癌患者群体来说是重要的一天。此次批准让T-DXd为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择，可用于更早期治疗从而潜在延缓疾病进展。”

阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“T-DXd已经在 HER2阳性转移性乳腺癌患者的后线治疗中建立起来，我们很高兴通过这项批准，让美国患者能够在治疗更早期获得T-DXd带来的变革潜力。我们期待尽快将这一重要且有望改变治疗模式的药物尽快带给全球更多患者。”

第一三共肿瘤业务全球负责人，总裁兼首席执行官Ken Keller表示：“今天 FDA的批准将T-DXd的加速批准转变为常规批准，突显了FDA加速审批途径的重要性，该途径可以帮助乳腺癌等严重疾病治疗药物更快获批。来自 DESTINY-Breast03的数据不仅证实DESTINY-Breast01的结果，而且展示在HER2阳性转移性乳腺癌的更早期阶段，T-DXd与T-DM1相比在延长无进展生存方面的优势。”

DESTINY-Breast03 III期试验结果最近在线发表在《新英格兰医学杂志》¹上。在试验中，T-DXd的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题，也没有4级或5级治疗相关的间质性肺病事件。

基于DESTINY-Breast03数据，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd)最近被新增入NCCN肿瘤临床实用指南 (NCCN Guidelines®) 作为1类首选方案用于二线治疗复发性不可切除（局部或区域性）或IV期HER2阳性乳腺癌²。

美国监管机构提交的报告在Orbis项目下进行了审查，该项目为参与的国际合作伙伴同时提交和审评肿瘤药物提供了一个框架。五个国家卫生当局与 FDA 合作进行了这次审查，包括澳大利亚治疗用品管理局、巴西卫生管理局（ANVISA）、加拿大卫生部、以色列卫生部药品管理局和瑞士药品监督管理局。

这一批准是T-DXd在美国此前获得优先审评和突破性疗法认定之后进行的。

基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd的监管申请目前正在欧洲、日本和其他几个国家进行，用于接受过基于抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

财务考虑因素

T-DXd此次在美国获批之后，阿斯利康将向第一三共支付1亿美元，作为 HER2阳性转移性乳腺癌的二线里程碑付款。在阿斯利康，支付的里程碑将作为2019年预付款和后续资本化里程碑的补充资本化，并通过损益摊销。

T-DXd在美国的销售得到第一三共的认可。阿斯利康在公司财务报表中将T-DXd在美国销售的毛利率份额报告为合作收入。有关财务安排的更多详情，请参阅2019年3月拟定的双方合作协议。

关于HER2阳性乳腺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球和美国癌症相关死亡的主要原因之一^3,4。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡³。在美国，预计到2022年将诊断超过290,000例新病例，导致超过43,000人死亡⁵。大约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性⁶。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌 ⁷ 。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，并且通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后有关⁸。

尽管使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行初始治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展⁹ 。需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期^9-11。

关于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一项全球头对头、随机、开放标签、注册III期临床试验，旨在评估T-DXd (5.4mg/kg) 相较于T-DM1对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要疗效终点是基于盲法独立中央评估的PFS。次要疗效终点包括 总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、基于研究者评估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多个研究中心招募了大约 500 名患者。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于T-DXd

T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美国被批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者， 这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并且在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案后的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

关于T-DXd 临床研发计划

评估T-DXd单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

基于DESTINY-Breast03试验结果，目前欧洲、日本、美国和其他几个国家正在进行T-DXd的注册申请审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Breast04试验结果，T-DXd在美国被授予突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性）乳腺癌的成年患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者还应接受过或不符合接受内分泌治疗的条件。

T-DXd目前还在美国进行审查，用于治疗患有不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，这些患者的肿瘤具有HER2 （ERBB2）突变并此前接受过全身治疗。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验结果，T-DXd目前正在欧洲进行审查，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的成年患者。

参考资料

1. Cortes J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:1143-1154.

2. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines^®) for Breast Cancer V2.2022. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2022. All rights reserved. Accessed May, 2022. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. NCCN makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way.

3. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Available at: https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/#/AtAGlance/. Accessed May 2022.

5. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2022/2022-cancer-facts-and-figures.pdf. Accessed May 2022.

6. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

7. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

8. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

9. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

10. Mounsey L, et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018;18(1):29-37.

11. Martínez-Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.