Cell Discov | 中国医学科学院周光飙/王桂珍/刘雨桃发现非小细胞肺癌治疗新策略

癌细胞表现出Warburg效应(有氧糖酵解)，通常被认为线粒体呼吸有缺陷。然而，最近的证据表明，癌细胞也保留线粒体呼吸，这使得细胞增殖。通过术中13C-葡萄糖在体内输注，人类非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤相对于邻近良性肺具有增强的葡萄糖氧化。与此一致的是，小鼠肺癌肿瘤的生长需要电子传递链氧化泛醇，而癌细胞中缺乏线粒体复合物III会损害肿瘤的生长。与正常肺组织相比，KRAS驱动的小鼠肺肿瘤增加了葡萄糖对三羧酸(TCA)循环的贡献，而丙酮酸的线粒体代谢对于体内肿瘤的形成至关重要。

在细胞水平上，肺腺癌细胞线粒体复合体I和复合体II呼吸活性显著增加；胆管癌干细胞(CSCs)具有更有效的呼吸表型，并依赖线粒体氧化代谢来维持干细胞，而胰腺癌CSCs依赖于氧化磷酸化(OXPHOS)，代谢可塑性非常有限。在三阴性乳腺癌中，一些癌蛋白，如C-JUN，可以抑制糖酵解途径，而MYC和MCL1通过增加OXPHOS和活性氧的产生，共同维持CSC对化疗的耐药性。然而，氧化代谢在癌细胞中的作用和机制仍有待阐明。

蛋白磷酸酶2A (PP2A)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，由催化C亚基、结构α亚基和调节/可变B亚基12组成，它的能力被PP2A的癌症抑制剂(CIP2A)抑制，CIP2A是一种多功能癌蛋白，以前被称为KIAA1524或p9013-15。CIP2A与100多种蛋白质相互作用，并参与许多信号通路。CIP2A结合并阻止c-Myc的蛋白水解降解，并与DNA拓扑异构酶II结合蛋白1 (TopBP1)相互作用，以维护染色体稳定性，并使粉碎的染色体在有丝分裂进入时聚集。

CIP2A调节细胞周期进程，促进恶性转化，并使癌细胞耐药。CIP2A在70%以上的实体或血液恶性肿瘤中过表达，并与患者预后不良相关。小鼠CIP2A缺乏可导致对DMBA诱导的基底样乳腺癌形成的抗性，抑制CIP2A可诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡或细胞衰老，并在体外和体内显示出治疗效果。因此，CIP2A在癌变过程中发挥着重要的作用，更多地研究其生物学功能可能有助于开发CIP2A抑制剂来治疗癌症。

CIP2A诱导PKM2构象变化和生物学功能的示意图（Credit: Cell Discovery）

一些报道表明CIP2A与代谢重编程有关。在慢性髓性白血病细胞系K562中，CIP2A可增强线粒体呼吸功能。在人视网膜色素上皮RPE1细胞中，CIP2A的缺失使代谢转向糖酵解途径，增加糖酵解相关基因的表达，并下调TCA周期相关基因。然而，CIP2A在代谢重编程中的作用机制及其与代谢酶的潜在相互作用有待进一步研究。

该研究检测了CIP2A在代谢重编程中的作用和作用机制，发现CIP2A通过诱导PKM2寡聚化促进NSCLC细胞的氧化代谢，其中S287是决定二聚体转换的关键氨基酸。CIP2A通过PKM2介导的Bcl2苏氨酸磷酸化上调Bcl2 (T)。体外和体内实验表明，CIP2A抑制剂联合糖酵解抑制剂对NSCLC细胞的抑制作用增强。该研究揭示了CIP2A在调节PKM2寡聚化中的新功能，并为非小细胞肺癌的治疗提供了潜力。