研究团队发现代谢应激环境下肝癌生存的新机制

上海交通大学仁济医院与中国科学院深圳先进技术研究院医药所等单位合作完成的最新研究成果Inhibition of AMPK activity by TRIM11 facilitates cell survival of hepatocellular carcinoma under metabolic stress于Wiley旗下的期刊Clinical and Translational Medicine（IF=11.49）在线发表（DOI： 10.1002/ctm2.617）。该研究发现了泛素连接酶TRIM11可以通过泛素化抑制能量感受器AMPK的活性进而促进肝癌在代谢应激环境下存活与生长。论文第一作者是陈亮课题组博士研究生许莹莹和上海交通大学仁济医院副研究员刘艳丰，陈亮副研究员和刘艳丰副研究员为该文章的通讯作者。

肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是我国因肿瘤死亡的第三大致死原因，针对中国“特色性”的肝癌靶向药物研发也极为迟滞。肿瘤从本质上讲是一种代谢疾病，而腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为“能量调节器”，对于由能量代谢紊乱引发的各种肝脏疾病（包括肝癌）都至关重要。因此，肿瘤代谢已成为近年来肝癌治疗的新型靶点，而靶向激活AMPK则是其中最有效的策略。目前，代谢应激下持续激活的AMPK活性如何“减速”、“刹车”都知之甚少，阐明肝癌细胞下调AMPK活性的新型“分子开关”及精准调控机制，对于肝癌的靶向治疗策略开发和优化尤为重要。

代谢应激环境下，肝癌细胞中E3泛素连接酶TRIM11作为感应分子表达增强，通过泛素化“减速”调控AMPK活性，进而抑制自噬过度激活并促使代谢重编程，最终促进肝癌的存活。

近期陈亮研究团队经过深入研究发现，TRIM11的表达受到代谢应激（如葡萄糖饥饿）激活，进而抑制肝癌细胞中AMPK及自噬的活化，显示TRIM11是“减速”AMPK激酶活性的上游关键“分子开关”。并从机制上发现TRIM11通过直接结合并泛素化降解AMPK调节亚基β2，抑制代谢应激下的AMPK激酶活性，以及下游自噬的过度活化，最终帮助肝癌细胞在代谢应激条件下存活。此外，TRIM11蛋白的高表达与肝癌患者预后差呈正相关。这些结果揭示了TRIM11是调控代谢应激环境的一个关键“启动子”，TRIM11-AMPK功能轴对于肝癌在代谢应激下的发生发展至关重要，这为研发更有效的肝癌临床治疗手段提供理论基础和干预靶点。

该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及、深圳先进院优秀青年基金等项目的资助。(生物谷Bioon.com）