Sci Transl Med：一种特殊遗传学机制或能影响机体对低氧环境的反应

脉管系统的缺氧重编程依赖于遗传、表观遗传和代谢回路，但其背后的控制点却是未知的；近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭开了一种控制机体对有限的氧气产生反应并调节肺部血管疾病的基本机制。

通过梳理来自美国、法国、英国和日本2万多名个体的基因组信息，并将结果与实验室的分子研究相结合，研究人员发现了一种共同的遗传特征，其或能帮助预测称之为肺动脉高压（pulmonary hypertension）的小肺部血管疾病的高风险以及其更为严重的形式，并能影响靶向作用机体对有限氧气产生反应的药物疗法的开发。研究者Stephen Chan博士说道，这一新的知识水平或有助于识别出那些可能患高风险肺动脉高压的人群，并能启动精准化医学实践并为患者提供个性化的治疗。

一种特殊遗传学机制或能影响机体对低氧环境的反应。

图片来源：Science Translational Medicine (2024). DOI:10.1126/scitranslmed.add2029

肺动脉高压包括一系列由多种原因所致的疾病，主要表现为肺部动脉和心脏右侧动脉的高血压，这种疾病往往伴随机体肺部组织和血液氧气供应量减少，且往往是慢性和致死性的，其分子起源和遗传背景，目前研究人员并不清楚。利用基因组和生物化学相结合的方法，研究人员发现，一组基因对或许在调节血管代谢和疾病方面发挥着重要功能，这一基因对包括一个长链非编码RNA分子（一种能促进机体遗传代码转换为蛋白产物的信使分子）和一种蛋白结合伴侣，相比正常细胞而言，其二者之间的相互作用在暴露于低氧的细胞中更为活跃；进一步研究后，研究人员发现，在低氧条件下，指导这种RNA-蛋白对表达的单个DNA碱基改变或许与多种患者群体机体中肺动脉高压较高的遗传风险直接相关。

据研究者介绍，肺动脉高压是一种边缘性的孤儿病（borderline orphan disease），患者数量非常有限，这或许就使得研究人员寻找罕见但仍然有足够影响的遗传变异变得极具挑战性，而这些变异注意掩盖个体间的差异了。考虑到这一点，这项研究中研究人员转向与全球的研究人员合作来分析诸如“All of Us”计划（一个全球性的健康登记计划）等公共研究数据集，从而确保相关的研究发现与全球人群有关。

研究者Chan表示，我们希望这些研究发现能促进与血管内膜氧气敏感性相关的靶向性疗法的开发，目前我们正在申请的专利将有助于表观遗传学和RNA药物疗法全新研究领域的发展，这些药物疗法并不是通过操控基因组，而是通过改变其被读取的方式来发挥作用。综上，本文研究结果表明，KMT2E-AS1/KMT2E配对或能协调跨聚合多组学蓝图来介导HIF-2α的病理学特征并能作为肺动脉高压中的关键临床靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

YI-YIN TAI,QIUJUN YU,YING TANG,et al. Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.add2029