nature:组织蛋白酶c通过调节中性粒细胞浸润和中性粒细胞外陷阱的形成促进乳腺癌肺转移

肺转移是乳腺癌相关死亡的主要原因。肿瘤微环境里的细胞和非细胞因素在肿瘤转移中起到了很大作用。

在肿瘤微环境中，中性粒细胞作为肿瘤的帮凶，通过调节肿瘤生存和迁移、免疫反应和血管生成促进肿瘤进展和转移。(Acharyya et al., 2012; Coffelt et al., 2015; Qian et al., 2011; Wculek and Ma- lanchi, 2015; Zhuang et al., 2017)。同时它还可以通过形成中性粒细胞外陷阱(NETs)来调控转移。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)是一种由颗粒蛋白和去致密染色质组成的网状结构，在感染时用来捕获和杀死病原体的。 (Brinkmann et al., 2004; Papayannopoulos, 2018)。但对于癌细胞如何激活中性粒细胞以形成转移性壁龛的机制知之甚少。

我们的研究发现并证实了中性粒细胞的相关炎症的微环境帮助肿瘤细胞转移，并定植在肺部，通过肿瘤分泌的组织蛋白酶C (CTSC)调节中性粒细胞的募集和中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成促进了乳腺癌的肺转移。

组织蛋白酶C (CTSC)也被称为二肽酰肽酶I，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，对许多丝氨酸蛋白酶的催化激活必不可少，它包括蛋白酶3 (PR3)、中性粒细胞弹性酶(NE)、组织蛋白酶G (CTSG)、颗粒酶A/B/C和肥大细胞糜酶(Adkison et al., 2002; Korkmaz et al., 2018; Pham and Ley, 1999; Wolters et al., 2001)。它可以激活中性粒细胞膜结合蛋白酶3 (PR3)来促进白细胞介素-1b (IL-1b)的运转和核因子kB的活性，从而上调IL-6和CCL3，促进中性粒细胞募集。此外，CTSC-PR3-IL-1b轴诱导中性粒细胞活性氧的产生和中性粒细胞外陷阱（NETs）的形成，进而下调血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1)来支持癌细胞在肺部的转移生长。这些都表明CTSC的表达和分泌与NETs的形成及乳腺癌肺转移密切相关。

 同时就靶向CTSC的治疗做了研究。化合物AZD7986是第二代CTSC抑制剂和治疗候选药物，有报道它用于中性粒细胞驱动的炎症性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(Doyle等，2016;Palmer等，2018)。在我们的研究中发现了化合物AZD7986在小鼠模型中能有效抑制乳腺癌的肺转移，并没有严重副作用的发生。

总的来说，我们的研究数据证实了乳腺癌肺转移中组织蛋白酶C（CTSC）调控肿瘤相关中性粒细胞的作用，建立了一个以CTSC为预后标记物及治疗靶点的潜力。

原文出处：

Xiao et al., Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infifiltration and neutrophil extracellular trap formation, Cancer Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012