JCO：索托拉西布联合帕尼单抗有望治疗KRAS G12C突变的结直肠癌

在癌症治疗领域，结直肠癌一直是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，其中，KRAS G12C突变的结直肠癌更是因其对传统化疗的耐药性而成为治疗难题。

然而，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Oncology上题为“Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer”的研究报告中，来自City of Hope等机构的科学家们通过进行一项名为CodeBreaK 300的III期临床试验后发现，索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗（panitumumab）的新型组合性疗法有望为化疗耐药的KRAS G12C突变结直肠癌患者带来更好的治疗效果。

结直肠癌是全球第三大常见癌症，每年新增病例超过190万例。尽管手术、化疗和靶向治疗等手段不断进步，但仍有约50%的患者最终会发展为转移性结直肠癌（mCRC）；其中KRAS基因突变是结直肠癌中最常见的驱动因素之一，约45%的结直肠癌患者存在KRAS突变，而KRAS G12C突变在这些患者中占比约10%，KRAS蛋白的异常激活会导致肿瘤细胞的无限制生长和增殖，使得治疗变得极为复杂。

近年来，随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，科学家们逐渐找到了破解这一难题的钥匙。作为一种特异性KRAS G12C抑制剂，索托拉西布能精准靶向作用KRAS G12C蛋白从而阻止其激活，进而抑制癌细胞的生长；而帕尼单抗则是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，其能阻断EGFR介导的细胞生长信号通路，将这两种药物联合使用有望实现协同作用，并为患者带来更好的治疗效果。

CodeBreaK 300试验是一项国际多中心、随机、对照的三期临床试验，旨在评估索托拉西布联合帕尼单抗在KRAS G12C突变的化疗耐药转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。试验中，研究人员共纳入了160名患者，将其随机分为三组，一组接受960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗；一组接受240 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗；另一组则接受研究者选择的标准治疗（trifluridine/tipiracil或regorafenib）。

患者分配的CONSORT流程图

研究结果表明，接受960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗的患者，其无进展生存期（PFS）显著延长，中位PFS达到5.7个月，而标准治疗组仅为2.0个月。此外，客观缓解率（ORR）也显著提高，960 mg联合治疗组的ORR为30.2%，240 mg联合治疗组为7.5%，而标准治疗组仅为1.9%。尽管总生存期（OS）的统计学差异未达到显著性，但960 mg联合治疗组的OS显示出30%的相对降低风险趋势，中位OS尚未达到，而标准治疗组为10.3个月。

这项研究的亮点在于，索托拉西布联合帕尼单抗的组合疗法在多个关键指标上均优于标准治疗，特别是960 mg剂量组的患者，其不仅在PFS和ORR上表现出显著优势，而且在OS上也显示出潜在的改善趋势，这一结果表明，这种联合疗法能更有效地控制肿瘤进展从而延长患者的生存时间，这就为KRAS G12C突变结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。此外，这种联合疗法的安全性也得到了验证，在治疗过程中，虽然患者出现了一些常见的不良反应，比如腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性等，但这些不良反应大多能通过调整剂量或对症治疗得到控制。而且研究中研究人员未观察到新的安全信号，这就为该联合疗法的临床应用提供了有力支持。

CodeBreaK 300试验的成功为KRAS G12C突变结直肠癌的治疗带来了新的希望。然而这项研究也存在一些局限性，比如由于样本量较小，OS的统计学差异未能达到显著性，这或许会影响结果的说服力，此外，尽管联合疗法在PFS和ORR上表现出显著优势，但在OS上的改善趋势仍需在更大规模的试验中进一步验证。未来，研究人员计划在更大样本量的患者中开展进一步的研究从而验证这种联合疗法在一线治疗中的效果。此外，他们还将探索如何优化联合疗法的剂量和给药方案从而进一步提高疗效和安全性。随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，以及更多新型靶向药物的不断涌现，我们有理由相信，联合疗法将在结直肠癌的治疗中发挥越来越重要的作用。

综上，CodeBreaK 300试验为KRAS G12C突变结直肠癌患者带来了新的希望，索托拉西布联合帕尼单抗的组合疗法在延长无进展生存期和提高客观缓解率方面表现出显著优势，这就为患者提供了一种新型治疗选择。随着未来研究的不断深入，这种联合疗法有望成为结直肠癌治疗的新标准。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Filippo Pietrantonio,Lisa Salvatore, Taito Esaki, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer, Journal of Clinical Oncology (2025). DOI:10.1200/JCO-24-02026