Science子刊：江一舟/邵志敏/狄根红团队揭示鸟苷二磷酸甘露糖增强抗肿瘤免疫及其机制

复旦大学附属肿瘤医院江一舟/邵志敏/狄根红合作团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Guanosine diphosphate-mannose suppresses homologous recombination repair and potentiates antitumor immunity in triple-negative breast cancer 的研究论文。

该研究揭示了代谢物鸟苷二磷酸甘露糖（Guanosine diphosphate-mannose，GDP-M）通过干扰乳腺癌易感基因2（BRCA2）与泛素特异性肽酶21（USP21）的蛋白相互作用诱导BRCA2降解从而抑制同源重组修复，导致胞质双链DNA的增加和cGAS-STING 通路激活，促进CD8+T细胞浸润，增强PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗疗效。该论文还被Science Translational Medicine期刊选为封面论文。

封面图显示了乳腺癌细胞经过鸟苷二磷酸甘露糖（GDP-M）处理后的共聚焦图像，绿色突出了胞质双链DNA（dsDNA），红色突出了线粒体，蓝色突出了细胞核。

研究者团队首先利用前期建立的三阴性乳腺癌多组学队列，筛选出与同源重组修复评分密切相关的代谢物GDP-M。通过DNA双链断裂损伤标志物γH2AX检测和同源重组修复报告系统等实验，从多角度鉴定GDP-M通过抑制同源重组修复诱导DNA损伤。

在机制上，GDP-M上游的关键酶GDP-甘露糖-焦磷酸化酶A（GMPPA）是导致肿瘤细胞中GDP-M积累的关键上游酶。进一步，该研究发现GDP-M能够通过干扰BRCA2与USP21蛋白-蛋白相互作用继而促进BRCA2经泛素-蛋白酶体途径降解，从而诱导HRD。此外，GDP-M诱导的HRD能够上调胞质双链DNA并激活STING通路，进而激活抗肿瘤免疫。

在转化方面，该团队通过体外乳腺癌细胞系、患者来源类器官模型及体内小鼠异种移植瘤等多种模型证实补充GDP-M能够增敏铂类药物及PARP抑制剂。同时体内实验还验证了补充GDP-M能够增强抗PD-1疗法的疗效，该研究为低HRD评分TNBC提供了新的干预策略。

GDP-M通过干扰BRCA2-USP21相互作用促进BRCA2降解进而诱导同源重组修复缺陷（HRD），上调胞质双链DNA（dsDNA）激活STING通路，从而增强肿瘤对PARP抑制剂对免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。

综上所述，该研究创新性揭示了代谢物GDP-M具有诱导HRD的功能，并提出了一种联合使用GDP-M、PARP抑制剂和抗PD-1免疫疗法治疗HRD低评分的TNBC患者的潜在治疗策略。该研究在代谢层面进一步丰富了TNBC“复旦分型”的内涵。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科江一舟研究员、邵志敏教授和狄根红教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院博士研究生丁佳涵、肖毅博士、杨帆博士和博士研究生宋效清为该论文共同第一作者。上海市第一人民医院王义平研究员为该工作提供了重要帮助。