DRAK2 通过与 SRSF6 相关的 RNA 选择性剪接加剧非酒精性脂肪肝疾病的进展

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其后果严重，目前缺乏批准的药物治疗。近年来的研究表明，NAFLD的发病机制与RNA剪接机制的失调密切相关。在这里，作者发现在NAFLD/NASH患者和NAFLD/NASH饮食喂养小鼠的肝脏中，死亡相关蛋白激酶相关凋亡诱导激酶2 (DRAK2)显著上调。

在肝脏中缺失DRAK2可抑制肝脏脂肪变性向NASH的发展。磷酸化蛋白组和转录组综合分析表明DRAK2在RNA剪接中起着关键作用，并鉴定出剪接因子SRSF6为DRAK2的直接结合蛋白。进一步研究表明，与DRAK2结合可抑制SRSF激酶SRPK1对SRSF6的磷酸化，并调节线粒体功能相关基因的选择性剪接。总之，该研究结果揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并为该疾病提供了一个潜在的治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.008

近年来，随着高能量饮食和久坐生活方式的增加，NAFLD已成为世界范围内最常见的慢性肝病之一，影响着世界25%的人口。NAFLD包括从单纯性脂肪变性到NASH，最终NASH肝硬化，这是肝细胞癌(HCC)的一个主要危险因素。由于NAFLD的复杂性和人们对其病理生理学的了解有限，目前仍缺乏批准的药物治疗这种大流行疾病。因此，寻找NAFLD治疗的新靶点亟待进一步研究。

大多数真核pre- mrna包含非编码序列(内含子)，需要通过选择性剪接(AS)来产生正确的外显子序列连接，通过这种机制，一个基因可以产生多个mrna和结构不同的蛋白质，可能影响70%以上的人类基因。mRNA剪接的改变是疾病的重要原因，这一途径的改变与许多人类疾病有关。近年来，基于高通量阵列的基因表达谱评估技术提供了越来越多的证据，确定了几种代谢相关元素和AS过程之间的明显关联。特别是有少数研究表明，RNA剪接因子随着NAFLD的发展而发生明显变化，越来越多的剪接因子被证实在NAFLD中发挥重要作用。这些研究表明，剪接机制异常与NAFLD的发生发展存在密切关系，这将有助于进一步阐明NAFLD的发病机制，为NAFLD提供新的替代治疗靶点。

DRAK2又称STK17B，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于死亡相关蛋白激酶(DAPK)家族。DRAK2最初由Sanjo等人于1998年鉴定为细胞核凋亡启动子，在胸腺、淋巴结、B细胞和气管中大量表达，在肝脏和胰腺中轻度表达。既往研究表明，DRAK2在T细胞存活和分化、胰岛存活和凋亡中发挥重要作用。Drak2/小鼠对实验性自身免疫性脑炎和1型糖尿病具有抗性。有趣的是，毛等人证明DRAK2表达式后迅速诱导胰岛b细胞游离脂肪酸(FFA)刺激,和这种upregulation DRAK2伴随着b细胞凋亡增加,和DRAK2转基因老鼠被发现存在损害葡萄糖耐量食源性肥胖模型。此外，Lan等发现DRAK2在HCC细胞株和标本中显著上调，且DRAK2异位表达患者的临床病理特征较差。越来越多的流行病学证据表明，NAFLD正迅速成为许多HCC病例病因的主要潜在因素。因此，需要研究DRAK2在NAFLD发生发展中的作用。

DRAK2 通过与 SRSF6 相关的 RNA 选择性剪接加剧非酒精性脂肪肝疾病的进展

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.008

在本研究中，作者发现DRAK2在NAFLD/NASH患者和小鼠NAFLD/NASH模型的肝脏中表达显著上调。在高脂饮食(HFD)诱导的小鼠NAFLD模型中，肝脏中DRAK2的过表达加剧了肝脏脂肪变性和炎症，而肝细胞特异性DRAK2缺乏小鼠对高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性和高脂/高胆固醇+高果糖(HFF)饮食诱导的肝脏脂肪性肝炎具有保护作用。

在机制上，作者发现DRAK2直接与富含丝氨酸/精氨酸(SR)的剪接因子6 (SRSF6)相互作用，并通过抑制其与SRSF蛋白激酶1 (SRPK1)的相互作用来阻止其磷酸化。进一步的转录组AS分析显示，在NAFLD进展过程中，SRSF6的磷酸化对于许多线粒体功能相关基因的正常剪接形式是必要的，以维持线粒体功能。这些发现通过DRAK2-SRSF6信号通路调控线粒体功能相关基因AS，为NAFLD/NASH进展提供了一种新的机制，提示靶向该机制可能是NAFLD/NASH治疗的一种有前景的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yufeng Li et al. DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing. Cell Metab 2021 Oct 5;33(10):2004-2020.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.008.