登上Cancer Cell：恒瑞医药TROP-2 ADC药物，治疗晚期/转移性实体瘤的首次人试验数据发布

抗体药物偶联物（ADC）在精准肿瘤学领域是一项重大进步；然而，其在治疗实体瘤方面的疗效在很大程度上取决于能否识别出最佳的靶向抗原。

在新兴靶点中，TROP-2 作为上皮细胞黏附分子家族的一员，因其在多种上皮癌中频繁过度表达，而在正常组织中表达水平较低或检测不到而脱颖而出。TROP-2 在调控癌细胞增殖、侵袭、转移和自我更新方面发挥着关键作用，并且常常与侵袭性较强的疾病以及不良预后相关联。这些特性促使了几种靶向 TROP-2 的 ADC 药物的开发。

SHR-A1921 是由恒瑞医药开发一种 ADC 药物，由人源化 TROP-2 IgG1 单克隆抗体、含可酶切的 GGFG 四肽 linker 及 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂组成。作为一种可内化的细胞表面受体，TROP-2 有助于将 SHR-A1921 内化至靶细胞的溶酶体中。GGFG 四肽 linker 的引入提高了 SHR-A1921 在血浆中的稳定性，在全身循环过程中保持其结构完整性，并最大程度地减少了在到达目标肿瘤细胞之前过早释放细胞毒性有效载荷的情况。SHR-A1921 的药物抗体为 4，这有助于降低循环系统中游离毒素水平。此外，有效载荷的亲脂性增强了 SHR-A1921 对邻近非靶向细胞的旁观者效应。

该研究是一项首次在人体中开展的三阶段 1 期临床试验（NCT05154604），旨在评估靶向 TROP-2 的 ADC药物 SHR-A1921（每 3 周 1.5-6.0 毫克/千克剂量）在 391 名既往接受过治疗的晚期/转移性实体瘤患者中的疗效。

在安全性方面，132 名患者（33.8%）发生了 ≥3 级治疗相关不良事件，其中最常见的是口腔炎，影响了 57 名患者（14.6%）。SHR-A1921 血液学毒性发生率低，仅有 3.1% 的患者出现中性粒细胞计数 ≥3 级的下降。

在治疗效果方面，总客观缓解率为 24.8%，在铂耐药性卵巢癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、宫颈癌和胆道癌的各队列中，缓解率在 18.2%-43.1% 之间。未发现 TROP-2 表达水平与治疗效果之间存在显著相关性。

该研究的核心发现：

SHR-A1921 是一种新型 TROP-2 ADC 治疗选择；

SHR-A1921 具有良好的安全性，骨髓毒性降低；

SHR-A1921 在经过前期治疗的晚期/转移性实体瘤中显示出良好的疗效；

每三周一次、3 毫克/千克剂量，显示出最佳的疗效和安全性平衡。

总的来说，SHR-A1921 展现出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，每三周一次、3.0 毫克/千克剂量，显示出最佳的疗效和安全性平衡，被选中用于进一步的临床试验。