Cell：一种起源自转座子的IFNAR2蛋白变体调节着人类干扰素信号传导，可能解释着为何不同的人对相同的病原体感染产生不同的反应

为什么导致新冠肺炎（COVID-19）的冠状病毒SARS-CoV-2会使一些人比其他人病情更严重？多年来，科学家们一直在寻找免疫系统机制的关键部分——干扰素途径，来寻找答案。在这种途径中，当我们的细胞感觉到感染时，它们会释放一种名为干扰素的蛋白，警告其他细胞对抗病毒。

现有研究表明，当这种信号传导出错并导致身体反应不足或过度时，人们更有可能患上严重或长期的新冠肺炎。这种途径的差错也与自身免疫性疾病和癌症有关。但是人们对这些免疫失调的确切原因知之甚少。

在一项新的研究中，来自科罗拉多大学博尔德分校的研究人员通过确定他们描述的“免疫系统调节拨盘（immune system tuning dial）”来阐明这一主题，其中这种调节拨盘起源于数千万年前遗传密码中的一个错误。相关研究结果于2024年12月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Regulation of human interferon signaling by transposon exonization”。

论文通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞与发育生物学系助理教授Edward B. Chuong说，“我们发现，有一类被低估的蛋白变体会对我们的免疫功能产生巨大影响。”

他的实验室证实，一种名为IFNAR2的蛋白的一种特殊变体就像调节干扰素信号传导的调节拨盘那样发挥作用。

“如果我们能够操纵这种调节拨盘来上调或下调免疫系统，那么它可能有广泛的治疗应用，从感染到自身免疫性疾病再到癌症。”

进化如何将一个故障变成一个特性

Chuong研究转座子，这是早在7000万年前就渗透到灵长类细胞中的DNA片段，如今占人类基因组的一半以上。

一些转座子，即内源性逆转录病毒，是通过古代病毒到达人类基因组的。当被唤醒时，这些基因寄生虫可以帮助癌症生存和发展。其他的转座子，就像这项新论文中探索的那些转座子，是从基因组本身出现的，就像计算机程序源代码中出现的随机错误。

论文第一作者、Chuong实验室博士后研究员Giulia Pasquesi解释道，“如果你把基因看作一个句子，转座子就像一个跳到句子中的单词，使细胞的指令略有不同。细胞通常会抑制这些转座子，确保只有正确版本的基因被激活起作用，因此科学家们长期以来一直将它们视为惰性的‘垃圾DNA’。”

Pasquesi开始挑战这一假设，寻找由转座子形成的基因变体，这些变体对人类免疫功能实际上很重要。当她分析来自人类组织和细胞的最先进的基因测序数据时，她发现了99个基因中的125个实例。

天线断裂了

Pasquesi和Chuong专注于干扰素受体2（IFNAR2）的一种变体，该变体起源自转座子，其中IFNAR2是一种关键蛋白，其作用就像干扰素的细胞天线，启动其他基因来抵抗感染和癌症。他们发现，这种新的“短”变体可以感知干扰素，但它缺少传递信号所需的部分。

令人惊讶的是，它存在于所有细胞中，并且通常比正常的IFNAR2蛋白更丰富，这表明它在免疫中起着重要作用。

他们使用携带这种两种IFNAR2（一种是正常的IFNAR2蛋白，一种是这种IFNAR2变体）的不同组合的细胞进行了实验室研究。他们将它们暴露在免疫挑战中，包括病毒感染，发现这种短的IFNAR2变体充当了干扰正常IFNAR2信号传导的“诱饵”。当他们从基因组中去除这种短的变体时，细胞对干扰素变得更加敏感，对包括SARS-CoV-2和登革热病毒在内的病毒具有更强的免疫反应。

这些研究结果表明，IFNAR2变体之间的平衡起着控制免疫信号传导强度的“调节拨盘”的作用，这因人而异。表达异常高水平IFNAR2变体的个体可能更容易受到严重感染，而表达低水平IFNAR2变体的人可能患有慢性炎症、牛皮癣或肠易激综合征等自身免疫问题，或者长新冠（Long COVID）。

Chuong说，“众所周知，不同的人在免疫反应方面表现出差异，但其原因仍然知之甚少。我们发现了一个新的控制拨盘，可能是这种差异背后的原因。”。

从更大的角度来看，这些作者认为IFNAR2的故事只是冰山一角，许多其他免疫功能可能受到这些长期被忽视的基因组搭便车者的调节。

Chuong说，“我们的发现表明，研究基因组中的垃圾DNA是取得改善人类健康的新发现的关键。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Giulia Irene Maria Pasquesi et al. Regulation of human interferon signaling by transposon exonization. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.11.016.