老烟民肺不好有救了？！NPJ Regen Med：成纤维细胞分泌的骨甘蛋白，或成慢性阻塞性肺病治疗新希望

在呼吸内科领域，慢性阻塞性肺病（COPD）是极为常见的慢性肺部疾病，严重影响着全球众多患者的生活质量与健康。据统计，全球约有6亿人受其困扰，且发病率呈上升趋势。当前，针对COPD的治疗手段有限，尚无药物能有效促进肺组织修复、逆转病情进展，这使得寻找创新疗法成为医学领域的迫切任务。在这一背景下，发表于NPJ Regen Med的一项研究 Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair 带来了新的希望。

该研究聚焦于肺成纤维细胞分泌组，旨在寻找能够促进肺泡上皮细胞修复的关键因子，以此为COPD等疾病的治疗开辟新途径。研究人员采用蛋白质组学引导的药物发现策略，深入探索肺成纤维细胞分泌的各种因子，试图从中找到具有治疗潜力的“宝藏”。

研究结果令人振奋。首先，肺成纤维细胞来源的细胞外囊泡（EVs）和可溶性因子（SFs）对肺泡上皮细胞生长具有显著的支持作用。在体外小鼠肺类器官模型实验中，MRC5人肺成纤维细胞来源的EVs和SFs能显著提高类器官的集落形成效率，且呈浓度依赖性，不过对类器官大小并无影响。同时，它们还能有效抵消香烟烟雾提取物（CSE）对类器官形成的负面影响，增加肺泡型（SPC）类器官的数量。在来源于COPD患者肺组织的人源类器官实验中，EVs和SFs同样能提高集落形成效率，这充分表明其在促进上皮细胞修复方面的有效性，为后续研究奠定了坚实基础。

图 1：肺成纤维细胞来源的细胞外囊泡和可溶性因子支持肺泡类器官形成

接着，通过蛋白质组学引导的药物发现策略，研究人员成功锁定了骨甘蛋白（OGN）。在众多潜在因子中，OGN脱颖而出，展现出强大的促进类器官形成的能力，与对照组相比，它能使类器官形成数量增加约75%。进一步研究发现，OGN在肺组织中的表达受香烟烟雾影响显著。在小鼠实验中，暴露于CSE的小鼠肺组织以及长期暴露于香烟烟雾的小鼠，其OGN表达均明显下降。在人体研究中也发现，当前吸烟者肺组织中OGN蛋白表达低于非吸烟者，这一结果暗示了吸烟与OGN表达之间的紧密联系，也为COPD的发病机制研究提供了新线索。

图 2：蛋白质组学引导的药物发现策略鉴定出骨甘蛋白可诱导类器官形成

随后，研究人员深入探究了OGN对肺泡上皮细胞的作用。结果显示，OGN能促进肺泡上皮祖细胞的激活，在多种实验模型中都展现出良好的效果。在小鼠肺类器官实验中，OGN不仅能促进类器官生长，还能在CSE存在的情况下维持其再生效果，增加SPC类器官的比例。在人体COPD IV期类器官实验中，OGN治疗同样能提高集落形成效率，且不影响类器官直径。此外，在小鼠肺切片实验中，OGN能有效预防弹性蛋白酶诱导的肺组织损伤，这一系列实验充分证明了OGN在支持肺泡上皮修复方面的巨大潜力。

图 3：骨甘蛋白支持肺泡类器官形成

更值得关注的是，OGN的活性片段（富含亮氨酸重复区域4-7）同样具有强大的功能。它能像全长OGN一样，促进小鼠和人源类器官的形成，提高集落形成效率。在弹性蛋白酶诱导的小鼠肺损伤模型中，该活性片段能显著减轻肺损伤，改善肺功能，包括增加用力呼气流量（FEF0.2）、提高用力肺活量（FVC）等关键指标。这一发现为开发基于OGN活性片段的治疗药物提供了有力依据。

图 4：骨甘蛋白的活性片段诱导肺泡上皮生长并改善肺功能

从机制上看，转录组分析表明，OGN可增强上皮细胞的活性氧（ROS）防御机制，上调与糖酵解、氨基酸生物合成等相关的通路，同时促进铁的摄取和转运。此外，OGN还能增强上皮-成纤维细胞间的信号传导，上调成纤维细胞中Fgf7、Fgf10和Hgf等生长因子的表达，这些生长因子对肺泡上皮细胞的增殖和存活至关重要，进一步解释了OGN促进上皮细胞修复的内在机制。

总的来说，这项研究揭示了肺成纤维细胞分泌的OGN及其活性片段在肺泡上皮细胞修复中的关键作用，为COPD等慢性疾病的治疗提供了极具潜力的新方向。虽然目前还处于研究阶段，但相信在未来，基于这些发现开发的治疗方法有望为广大患者带来新的希望，改善他们的生活质量，减轻疾病负担。让我们共同期待医学领域在这一方向取得更多突破，为人类健康事业作出更大贡献。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

van der Koog L, Woest ME, Gorter IC, et al. Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair. NPJ Regen Med. 2025;10(1):16. Published 2025 Mar 25. doi:10.1038/s41536-025-00404-3