Br J Pharmacol：补体C3作为降低高血压肾病患者蛋白尿的新靶点

越来越多的临床疾病涉及补体系统的病理性贡献，这促使人们重新对调节这一宿主防御途径的治疗方案感兴趣。基于这些发现，制药行业已将补体系统确定为治疗各种疾病的潜在和有前景的靶点。

补体系统保护宿主免受有害微生物环境的侵害，并通过消除改变或死亡的细胞来维持组织和细胞的完整性。作为先天免疫的重要效应臂，它在获得性免疫的调节中也发挥着核心作用。因此，补体激活可能通过对先天和获得性免疫反应的影响来推动高血压的病理。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37076314/

近日，来自汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Complement component C3 as a new target to lower albuminuria in hypertensive kidney disease”的研究，该研究在高血压小鼠和男性的肾脏中发现C3表达增加。基因和治疗性C3基因敲除改善了高血压早期的蛋白尿，但没有改善动脉血压，也没有改善肾脏和心脏的损伤。

补体激活可能通过对免疫和组织完整性的影响而导致高血压。研究者检测了补体级联的中心蛋白C3在高血压中的表达。

高血压肾病患者肾活检组织和肾小球中C3表达增加。来自正常血压和高血压患者的肾脏单细胞RNA序列数据证实，C3在肾脏的不同细胞室中表达。在血管紧张素II(Ang II)诱导的高血压中，肾脏C3表达上调。

C3-/-小鼠在高血压的早期阶段蛋白尿显著减少。然而，注射Ang II后，C3-/-和野生型小鼠在血压、肾脏损伤(组织学、肾小球滤过率、炎症)和心脏损伤(纤维化、体重、基因表达)方面没有差异。此外，在脱氧皮质酮(DOCA)盐性高血压中，发现C3缺乏的小鼠在高血压的第一周蛋白尿显著减少，但在肾脏和心脏损伤方面没有显著差异。

靶向GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)小干扰RNA(SiRNA)的C3下调C3，肝脏C3减少96%，早期蛋白尿减少，但对血压和内脏损伤无影响。SiRNA抑制补体C5对蛋白尿无影响。

补体C3在高血压肾病中的表达

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37076314/

本研究数据强调了补充系统在高血压终末器官损害中的复杂性。在小鼠和人的高血压中，C3有明显的诱导和上调作用。在两种不同的高血压模型和两种不同的途径中，C3缺乏降低了高血压早期的蛋白尿。然而，这种影响随着高血压持续时间的延长而减弱，C3缺乏并不会导致结构性肾和心脏终末器官损害的减少。

需要进一步的研究来研究为什么C3会在高血压患者早期而不是后期改变蛋白尿。几种针对补体系统的疗法目前正处于不同的临床开发阶段。本研究清楚地表明，C3不会降低血压，也不是在所用模型中发现的严重高血压终末器官损害的治疗靶点。C3是否可作为肾脏损伤的标志物尚需进一步研究。

目前的数据表明，由于在较长的时间点缺乏差异，靶向补体可能不适用于治疗严重高血压肾病的蛋白尿。然而，由于蛋白尿是慢性肾脏疾病进展的最重要的危险因素，因此必须评估C3抑制降低早期蛋白尿的机制，以及靶向补体是否有助于治疗不太严重的动脉高血压模型或其他非高血压肾损伤模型的蛋白尿。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Marlies Bode et al. Complement component C3 as a new target to lower albuminuria in hypertensive kidney disease. Br J Pharmacol. 2023 Apr 19. doi: 10.1111/bph.16097.