Front Immunol：科学家如何增强免疫疗法治疗无反应性癌细胞的效率？

癌症免疫疗法能促使患者机体的免疫系统更好的发现并摧毁癌细胞，从而提高机体抵御肿瘤的自然能力，当前的免疫疗法旨在刺激机体称之为T细胞的免疫细胞来靶向作用肿瘤组织。在这一过程中，称之为γ-干扰素的细胞因子（IFN-γ，一种小分子信号蛋白）的产生和功能发挥对于宿主机体免疫系统有效清除肿瘤非常必要，当与化疗或放疗相比时，这些方法对正常细胞的影响或许更少，然而，其要么非常昂贵，要么治疗效率低下。

近日，一篇发表在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“IFN-γ lowers tumor growth by increasing glycolysis and lactate production in a nitric oxide-dependent manner: implications for cancer immunotherapy”的研究报告中，来自印度科学研究所等机构的科学家们通过研究理解了不同类型的癌细胞如何对IFN-γ的激活产生反应，结果发现，仅有某些类型的癌细胞会对IFN-γ的激活反应良好，而其它则不会，于是他们提出了一些方法来用于促使这些无反应的癌细胞对免疫疗法反应更好。

文章第一作者Avik Chattopadhyay说道，IFN-γ能被诸如T细胞或自然杀伤性细胞等免疫细胞所产生，其能结合肿瘤并诱导细胞凋亡，此前有文献报道，如果IFN-γ的水平较低或其信号出现缺陷的话，肿瘤就不会对免疫疗法过程反应反应较好。当前研究中，当研究人员在实验室中首次利用IFN-γ来处理癌细胞时，他们发现，细胞生长的培养基颜色会转变成黄色，这就表明细胞正在释放诸如乳酸等酸性副产物，这或许就迫使研究人员更加深入地研究这些副产物所扮演着的关键角色，结果发现，细胞培养基中乳酸的高水平产生或许是由于糖酵解的水平增加所致，而糖酵解是一系列能从葡萄糖中提取能量的化学反应。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37965321/

研究小组发现，来自肝脏和肾脏的癌细胞系在IFN-γ激活后能表现出一氧化氮（NO）和乳酸产生水平的提高，这反过来就会增加导致氧化性损伤的毒性活性氧自由基的产生，最终就会杀灭癌细胞。然而，来自结肠和皮肤中的癌细胞系即使在IFN-γ治疗后也并不会产生一氧化氮或乳酸，这就表明其或许对免疫疗法的反应不佳。

随后研究人员尝试观察这些无反应的癌细胞是如何被调整来产生乳酸和一氧化氮的，从而就会对免疫疗法产生更好的反应，他们测试了不同的方法，包括用诸如乳酸钾等盐分和其它分子所处理的细胞等。诸如此类机制（尤其是添加乳酸钾）即使在最初没有反应的癌细胞中也能显著减少癌细胞的生长，乳酸在癌细胞对免疫疗法的反应中扮演着重要作用在，这一结果让研究人员非常惊讶，因为乳酸通常被认为是一种终端代谢产物。

从这一点上来讲，这项研究是一项概念验证研究，后期研究人员还需要进一步在动物模型中研究观察是否靶向作用细胞代谢的特定化合物能在免疫疗法期间与IFN-γ的激活协同来增强针对难以治疗癌症的抗肿瘤反应。综上，本文研究结果揭示了IFN-γ在包括检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞在内的成功癌症免疫疗法中发挥着关键的角色，同时研究人员还讨论了IFN-γ激活的代谢调节对异质性肿瘤细胞的积极意义。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Avik Chattopadhyay,Sirisha Jagdish,Aagosh Kishor Karhale, et al. IFN-γ lowers tumor growth by increasing glycolysis and lactate production in a nitric oxide-dependent manner: implications for cancer immunotherapy, Frontiers in Immunology (2023). DOI:10.3389/fimmu.2023.1282653