从“点”到“面”的突破，药物研发数字化领域合作为何如此紧迫？

今年4月，OpenAI发布了具备视觉功能GPT-4 Turbo的正式版，每个人或许都能感受到，生成式人工智能、大语言模型的发展日新月异。鲜为人知的是，大语言模型和机器学习在药物研发上的应用，再到数字技术用于精准药物研发，行业发展潜力也有待快速释放。

医药行业多年来受到创新速度、效率以及不断上升的研发成本的诸多挑战，特别是在中枢神经系统（CNS）这样的特异性疾病上，全球超10亿患者的临床需求紧迫，临床医生在诊疗和临床研究中也急需新的工具和路径准确收集和分析患者疾病信息，产业界需要成功研发出创新精准的药物，监管部门则在探索新技术的监管路径，如何使用数字技术赋能精准药物研发应该是产业界、临床医生和监管方三者都面临的紧迫议题。

但是，当下，紧迫感在行业内的各个利益相关方间有待进一步加强，深化合作与技术发展亟需贯通前行。

为什么急需新工具和新路径？

无论对于临床医生、产业界还是监管方来说，患者的需求都是排在第一位的。

临床医生离患者最近，也最能理解他们的需求。上海市精神卫生中心机构办主任沈一峰教授就非常关心诊疗实践和临床研究两个现实层面上，如何解决患者在精神疾病治疗上的迫切需求。

“在做临床决策的时候，需求其实非常简单。举例来说，在已上市的十几个一线抗抑郁药中，具体的这个患者应该选用哪个？这样一个典型的临床诉求背后，需要大量的研究数据和证据，而这正是我们目前尚未获得的。”在强生公司支持的“数字技术赋能精准药物研发”科创论坛上，沈一峰教授指出，“在开展精神药物临床研究时，患者往往不能准确回忆和回答患病的情况与感受，工具的缺陷使得大量的信息难以及时获得。在数字化时代，我们需要更多的创新工具和方法，需要更多的实践积累，最终落地成为更多可供分析的数据，才能回答临床中遇到的实际问题。同时也需要考虑成本问题，这符合患者、医生和企业的共同意愿。”

沈一峰：上海市精神卫生中心机构办主任，主任医师

沈一峰教授所阐述的，正是数字化技术和精准医学的临床价值，它给复杂性疾病（例如精神疾病）的解决，带来全新的工具和路径。这类复杂的CNS疾病，以精神分裂症、抑郁症以及阿尔茨海默病为例，全球有上千万的患者受到此类疾病的折磨。因为疾病负担大，临床未被满足需求高，而且药物研发失败率非常高，对于新的工具和路径的需求是极为紧迫的。

数据表明，和肿瘤、消化和代谢、呼吸系统、肌肉、骨骼疾病相比，CNS疾病在I期、II期研发阶段研发成功率都是最低的，到了III期阶段，则位列倒数第二。究其背后的原因，CNS疾病病因不明，异质性非常高，同一个诊断下面，患者差异可能远远大于共性；而且，在精神科领域没有确切可用的生物标记物，因此很难精准的识别患者；非敏感性的评估措施，有的时候很难从实际有效的治疗和安慰剂之间找到明显的区别。

产业界也关注患者的临床需求和疾病负担，他们急需做的是将数字技术应用到当下的新药研发中，并探索此类药物获批的路径。强生创新制药全球注册事务部负责人Katrin Rupalla在论坛上分享，“生物标志物非常关键。据统计，每年大概有9-10个神经科学的药品获批，如果看2020年的数字，在美国有很少一部分的药品使用到了生物标记物，到2023年，有超过一半药品的研发都使用到了生物标记，用来识别患者或制定临床终点，这是一个非常明显的趋势。”

Katrin Rupalla：强生创新制药全球注册事务部负责人

在精神科领域，尤其是抑郁症，目前依然没有足够的证据支持可以精准地找到优选药物。沈一峰教授介绍，如果找不到生物标记物，那么数字标记物（Digital-Marker）将是一个解决问题的新路径。

从“生物标志物”到“数字标志物”

什么是数字标志物？通过数字化手段将人类所释放的“信号”变成一种可量化、具有临床可解释性的客观标准，用于发现、解释或预测疾病走向，比如，通过手机或者是智能化的手表等设备监测语言、运动，呼吸和睡眠等，并建立预测模型。这已经成为了一个医疗保健和生命科学领域新兴和快速发展的领域。

以终为始，产业界使用的创新性数字健康技术，比如数字化生物标志物、数字化临床终点的药品如何获得许可，最终要遵循政策指导路径，面临监管审评，因此，监管机构在新药申请中能够接受采用数字化临床终点非常重要。

在所有的利益相关方中，监管方也有很强的紧迫感去解决数字化手段用于药物研发带来的一些监管难题。中国药监部门关注数字健康技术（DHTs）和真实世界数据（RWD）分析领域的快速发展。2020年12月31日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《模型引导的药物研发技术指导原则》；2021年4月13日，CDE发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，为应用药物研发模型和真实世界数据进行新药开发提供了指导。

美国药监部门也积极推动这一领域快速发展；在美国的新药申请中，越来越多的创新药物使用人工智能和机器学习技术，这些技术甚至覆盖了整个药物开发生命周期。

多“点”突破，“数字技术”赋能药研领域方兴未艾

曾经，“数字技术赋能精准药物研发”听起来像是飘在天上的概念，但是随着数字标志物、数字临床终点等领域更多的关注与探索，其实已经取得了实实在在的进展。

沈一峰教授提到，在精神科领域，对于可能在临床研究访视中缺失的大量重要信息，尤其是安全性信息，现在可以提前请患者安装手机应用程序，在其感到不适的第一时间，就把相关信息录音记录下来，以便研究人员能够迅速获知，必要时及时予以指导。这是临床研究真正需要的数据。这些崭新数字健康科技的陆续应用也为数字标记物和数字临床终点的出现开辟了广阔的发展空间，医生们需要更多能够解决问题的工具。

强生创新制药数据科学及数字健康部神经科学治疗领域副总裁Gayle Wittenberg表示，“我们确实需要将疾病的概念重新调整为生物学概念，这一点很关键，目标是重塑如何概念化药物开发、诊断和治疗那些中枢神经疾病的患者，并过渡到精准神经科学。除了化合物对疾病的有效性和安全性的证据之外，还需要为疾病的概念以及如何选择患者和测量的策略建立证据。”

精准医学需要精准测量，只有看到更多，才能了解更多。神经科学疾病传统上主要通过对话和结构化的问卷来评估患者，但是这是个非常主观的过程。随着大语言模型等工具的应用，可以看到数字技术所带来的真正变化。现在还可以通过将计算神经科学模型与个体在奖励学习游戏挑战中每次试验的表现相匹配，可以定量地测量丧失兴趣、愉悦和动力的心理症状。

然而，在阿尔茨海默病的研究中，产业界在开发创新疗法上碰到了许多测量挑战。在其早期阶段，症状变化非常缓慢，没有认知上的症状，难以测量。理想中，产业界希望通过测量β淀粉样蛋白和tau蛋白病理特征，以在阿尔茨海默病临床前阶段进行干预。随着人工智能应用在增强现实当中捕获的多模态数据，可以开始区分阿尔茨海默病临床前的阶段，看到了以前无法区分的敏感性。

跨国制药公司和监管方的沟通和合作上的进展令人鼓舞。比如，据强生创新制药全球注册事务部法规政策负责人Ginny Beakes-Read介绍，“我们需要依托在科学和科技领域取得的进步，利用崭新的数字工具收集那些我们此前无法获得的数据。数字终点是一种全新的药物评估方式，通过对数据进行有意义和价值的评估，判断是否达到‘数字终点’。我的任务就是把有意义的信息分享给监管机构，助力药物的获批，并最终惠及患者。”

强生将数字健康技术用于特异性皮炎患者的监测上，通过穿戴设备记录患者24小时的抓挠情况，尤其记录夜间抓挠的剧烈程度和频率，尝试以新型的数字生物标记终点，评估治疗药物对患者生活治疗的影响。

监管部门也迈出了很重要的一步。2023年5月，FDA就人工智能/机器学习在药物研发和生物制品中的应用发表了一份31页的讨论文章，通过此文章，FDA表明了其态度——与各方利益相关者沟通，计划制定并采用一个灵活的基于风险的监管框架。

精准医学和数字化技术目前都处于“由点到线”前进的阶段，临床、产业界，监管方等多个利益相关方已经有了太多“点”突破，但是还没有形成整体突破或新的范式。为了实现“线”上和“面”上的突破，合作的紧迫性在当下就尤其凸显了出来。

从“点”到“面”，多方合作为何如此重要？

更大的突破要基于对话和合作，特别需要临床医生、产业界、监管部门三者的通力合作，这应该是所有利益相关方的共识。另一个共识是，患者在等待，临床需求是急迫的，需要关注患者的偏好。在数字技术和精准医学领域的发展非常迅速的背景下，各方需要共同优化生态环境，深化全球性思考，推进合作还需再提速。

狄佳宁（左一）：强生创新制药研发中国区负责人；王凯（左二）：至本医疗科技创始人兼首席执行官；Ginny Beakes-Read（左三）：强生创新制药全球注册事务部法规政策负责人；申华琼（左四）：纽欧申医药创始人兼首席执行官；Katrin Rupalla（左五）：强生创新制药全球注册事务部负责人；Echo Chen（左六）：Luca Healthcare总裁；Jennings Xu（左七）：强生创新制药数据科学及数字健康部高级总监

早期就倾听监管方的建议，对产业界也至关重要。Ginny Beakes-Read指出，“我们希望与监管机构保持早期、经常的沟通。这种早期的沟通非常重要，尤其需要相互理解，并探讨在临床开发当中，如何收集有价值的数据和确定有效的终点；明确了解监管方期待，学习实践数字化技术临床试验相关监管办法。逐渐明确前方的道路，判断方向是否正确。”

临床专家在其中也扮演了一个重要的角色，医生在临床一线为患者提供治疗和咨询；同时，他们了解疾病负担，通过数字化的工具收集数据，并能就如何度量数据，特别是过滤数据，从噪音中找到信号并提出他们的洞见。

作为临床研究医生，沈一峰教授还强调跨界合作，“希望我们在这个领域里面有更多的跨界融合，能够更多元地讨论问题，寻找有效协同的解决方案。”

最后，Katrin指出，当下最紧迫的，就是如何根据大量数据开展工作，将“数据库”、“数字生物标志物”、“数字终点“作为近两年最重要的研发主题。

患者、产业界、临床和学术专家以及监管机构等不同利益相关群体能够真正的合作在一起，需要他们倾听彼此的声音，开放的讨论。无论通过什么方式，比如通过第三方的非盈利性组织，还是建立数字化医药领域的协作联盟，建设性的合作框架需要各方有投入，有承诺，有协作，最终形成指南和政策的途径，优化整个生态系统。

全新的数字技术是否为精准药物开发提供价值，或许还需要很多年的实践，但是，不应该怀疑的是，更多的合作将极大加快这一进程，并缩短患者使用上创新药物的时间。我们始终不能忘记的是——患者在等待。