iScience：揭示环状RNA在肌萎缩性侧索硬化症发病中所扮演的关键角色

2021年12月29日 讯 /生物谷BIOON/ --CircRNAs属于RNA分子的家族成员之一，其在进化过程中具有一定的保守性，且具有组织特异性的表达，在神经细胞中较为丰富。近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Circ-Hdgfrp3 shuttles along neurites and is trapped in aggregates formed by ALS-associated mutant FUS”的研究报告中，来自意大利罗马大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新形式的RNA，并揭示其如何参与到诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中。

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ALS是一种影响运动神经元的神经退行性疾病，运动神经元是主要负责肌肉神经支配的神经细胞，其退化会导致机体发生进行性瘫痪，最终导致机体运动和呼吸衰竭等；目前研究人员识别出了两种形式的ALS，即因特殊遗传突变所导致的家族性ALS和散发性的ALS，散发性ALS的发病机制与明确的先天性家族史无关，其发病机制目前研究人员尚不清楚。尽管大量研究都分析了参与ALS发生的多种蛋白质的特征，但关于这种疾病发生和进展的复杂性，尤其是关于可能的治疗方法，还有很多值得深入研究的地方。

这篇研究报告中，研究人员深入理解的ALS发病的分子机制，同时他们识别出环状RNA circ-Hdgfrp3或嫩敢作为一种ALS所特有的病理聚集性的新分子组分。由于其特殊的形状，这类RNA被命名为环状RNA，其具有特殊的抗降解能力；同时其也代表了所有细胞中所表达的一类新分子，尤其是在神经系统中，其功能失调与不同的病理学状态有关。

文章中，研究者分析了这种特殊的环状RNA的存在与ALS发生之间的关联，更确切的说，其已经在FUS蛋白突变所产生的病理学聚集物中被识别，该蛋白突变与疾病的严重形式直接相关，事实上，通常位于细胞核中的FUS蛋白会因特定的突变而在细胞质中被发现，在这里其就会聚集形成ALS的大型内含物，并能封存很多细胞组分，并阻断其发生正确定位和功能。

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研究人员利用先进的成像技术及在体外研究动物模型的运动神经元，来分析FUS蛋白的突变对环状RNA定位的影响；尽管处于健康的运动神经元中，但环状RNA也会沿着神经元的延伸部位移动，这就表明其或许具有往返于细胞外周的重要功能，但在病理条件下，其仍然会被困于FUS蛋白的聚集体中，这就提示，诸如此类病理性聚集物的形成或会对环状RNA正常的穿梭功能产生有害影响，从而就会导致运动神经元的功能失调。研究者Irene Bozzoni表示，这项研究中我们识别出了环状RNA的特征，并描述了其在细胞内定位的改变，这种改变发生在携带FUS蛋白突变（与ALS发病直接相关）的运动神经元中。

本文研究由欧洲研究理事会和AriSLA基金会提供资助，或有望帮助研究人员理解神经退行性疾病发生的分子机制，综上，本文研究结果表明，circ-Hdgfrp3运输功能的改变或许能为阐明FUS-聚集物在ALS疾病发生过程中所扮演的关键角色增加一层复杂性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Eleonora D'Ambra，Tiziana Santini，Erika Vitiello, et al.Circ-Hdgfrp3 shuttles along neurites and is trapped in aggregates formed by ALS-associated mutant FUS, iScience (2021). DOI:10.1016/j.isci.2021.103504