Cell：新研究揭示为何大多数体外受精的胚胎无法正常发育

在人类中，受精卵并不能保证生殖成功。大多数胚胎在受精后几天内停止发育并灭亡，通常是因为它们的染色体数量不正常。如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现，这些错误大多是由于在细胞分裂的最早阶段，DNA复制出现了自发错误。这些发现为人类生殖的基本生物学提供了新的见解，从长远来看，可能会导致体外受精（in vitro fertilization, IVF）成功率的提高。相关研究结果于2022年7月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos”。

早期胚遭受的挑战任务

人类卵子受精大约24小时后，细胞分裂过程开始。在细胞分裂过程中，整个基因组---包含30多亿个碱基对的DNA的46条染色体--必须被忠实地复制。复制的染色体组随后必须被分离，以便每个子细胞得到一套完整的染色体组。

在许多用于体外受精的人类胚胎中，出现了一些问题：胚胎中的一些细胞有太少或太多的染色体。论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯临床与外科医学院助理教授Dieter Egli博士说，“复制基因组对早期胚胎来说是一项具有挑战性的任务。”

科学家们长期以来一直认为，错误发生在细胞分裂的最后阶段，即复制后的两套染色体分离到两个相同的子细胞中的时候。这些失败大多归因于将两套染色体拉开的微管纺锤体出现问题。

但是Egli的研究发现染色体异常源于细胞分裂过程中更早发生的错误，即基因组DNA被复制时。他的研究发现，如果DNA没有被精确复制，纺锤体就会发生故障，并将错误的染色体数量放入每个子细胞中。当DNA复制不正常时，纺锤体就不能正常运作。Egli说，“这在以前的研究中很大程度上被忽视了，因为为什么胚胎会允许破坏基因组的完整性而这对正常发育是如此重要的要求？”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.028。

虽然Egli的研究是针对在培养皿中培养的胚胎进行的---包括来自接受体外受精的个人和不寻求生育治疗的卵子供者---但同样的问题可能导致在人类自然繁殖中产生的胚胎发育失败。

关于DNA错误来源的线索

胚胎中DNA复制错误的来源似乎来自于DNA双螺旋中存在的障碍。尽管这些障碍的确切原因尚不清楚，但它们导致DNA的复制暂停，甚至停止，从而导致DNA断裂和染色体数量异常。

这些作者发现，自发的DNA错误最早可以发生在人类胚胎的第一个细胞分裂周期，以及随后的细胞分裂中。如果早期胚胎中有太多的细胞受到染色体异常的影响，胚胎就不能进一步发育。

体外受精

大多数为体外受精培育的人类胚胎在受精后几天内停止发育。这种人类发育的低效率是成功的生育治疗的一个障碍。

论文共同作者、哥伦比亚大学生育中心生育专家Jenna Turocy博士说，“许多接受生育治疗的女性需要多轮体外受精才能怀孕，而有些人根本就不能怀孕。这不仅是非常昂贵的，而且在情感上也很折腾人。”

这些作者正计划进行更多的研究，探究复制过程中的DNA损伤，希望能了解人类生殖细胞中的正常变异和致病变异。从长远来看，这些研究可能会带来一些方法，以减少接受体外受精的患者出现遗传异常和胚胎损耗的风险。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Katherine L. Palmerola et al. Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.028.