研究揭示导致疼痛和记忆障碍共病的机制

临床和实验证据均表明外周神经损伤后机体常表现为痛觉过敏和记忆障碍共病,然而共病机制并不清楚。研究证明星形胶质细胞释放的乳酸不仅是神经元优先利用的能量底物，而且作为信号分子在神经元兴奋性调控及突触可塑性调节中发挥着重要作用。

中山大学中山医学院魏绪红副教授、蒋斌教授团队合作在麻醉学顶级期刊Anesthesiology发表了题为“Impaired lactate release in dCA1 astrocytes contributed to nociceptive sensitization and comorbid memory deficits in rodents”的论文，探究了背侧海马CA1区星形胶质细胞乳酸释放减少在痛觉过敏和记忆障碍共病中的作用。

此研究利用坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）小鼠，发现10天后即出现共病，同时， 背侧海马CA1星形胶质细胞钙信号对机械痛刺激的反应明显减弱、星形胶质细胞GFAP表达量以及分支明显减少，乳酸含量明显降低，离体全细胞膜片钳发现锥体神经元内在兴奋性明显下降。而在 SNI 鼠 CA1区外源性补充乳酸能够提高机械痛阈、引起条件位置性偏爱、提高新奇事物认知能力并提高锥体神经元的兴奋性。相反，在正常动物用糖原磷酸化酶抑制剂抑制 CA1 乳酸合成或通过抑制单羧酸转运体阻断乳酸转运到锥体神经元，均引起正常动物痛觉过敏和记忆障碍。化学遗传学特异性激活蓝斑（LC）到背侧海马CA1 去甲肾上腺素能投射能缓解共病。同时，化学遗传学激活 LC 去甲肾上腺素能神经元可以提高共病鼠dCA1 星形胶质细胞钙信号，并增加乳酸释放。这一研究发现了外周神经损伤小鼠CA1星形胶质细胞异常导致乳酸释放减少，进而引起锥体神经元兴奋性下降，最终使小鼠出现共病，而激活LC去甲肾上腺素能神经元则能够缓解上述表现。证实了外周神经损伤后LC去甲肾上腺素能神经元未能充分驱动dCA1星形胶质细胞的乳酸释放功能来支持锥体神经元的兴奋性，导致共病。这为治疗神经病理性疼痛和记忆障碍共病提供了潜在靶点，以及提供了新的研究通路方向。

中山医学院魏绪红副教授为该论文的独立通讯作者，研究生韩霜、蒋斌教授和研究生任佳乐为该论文的共同第一作者。研究工作得到了中山大学疼痛研究中心刘先国教授的大力帮助。该研究受国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目资助。