Brain：新研究揭示星形胶质细胞促进胶质母细胞瘤进展机制，并指出靶向星形胶质细胞有望根除这种致命的脑癌

在一项新的突破性研究中，来自以色列特拉维夫大学和美国国家卫生研究院的研究人员有效地根除了一种高度致命的脑癌类型：胶质母细胞瘤。他们利用他们在大脑中发现的支持肿瘤生长和存活的两种关键机制--一种机制保护癌细胞不受免疫系统的影响，而另一种机制提供肿瘤快速生长所需的能量---的基础上开发的一种方法取得了这一结果。他们发现这两种机制都由称为星形胶质细胞（astrocyte）的脑细胞控制，如果没有它们，肿瘤细胞就会死亡并被消灭。相关研究结果近期发表在Brain期刊上，论文标题为“Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity Get access Arrow”。

这项新的研究由特拉维夫大学的Lior Mayo博士和博士生Rita Perelroizen领导，并且是与美国国家卫生研究院的Eytan Ruppin教授合作完成的。

这些作者解释说，“胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性和浸润性的脑癌，目前还没有已知的有效治疗方法。胶质母细胞瘤细胞对所有已知的治疗方法都有很强的抵抗力，而且可悲的是，在过去的50年里，患者的预期寿命并没有显著增加。我们的发现为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型脑瘤的有效药物提供了一个有希望的基础。”

Mayo博士说，“在这项新的研究中，我们从一个新的角度解决了胶质母细胞瘤的挑战。我们没有关注这种肿瘤，而是关注它的支持性肿瘤微环境。具体而言，我们研究了星形胶质细胞--一类支持正常大脑功能的主要脑细胞，大约在200年前被发现，并因其星形形状而得名。在过去的十年里，我们和其他人的研究已揭示了星形胶质细胞的其他功能，这些功能可以缓解或加重多种脑部疾病。在显微镜下，我们发现活化的星形胶质细胞包围着胶质母细胞瘤。基于这一观察，我们着手研究星形胶质细胞在胶质母细胞瘤生长中的作用。”

通过使用一种胶质母细胞瘤周围活跃的星形胶质细胞可以被消除的动物模型，这些作者发现在星形胶质细胞存在的情况下，这种癌症在4～5周内杀死了所有携带胶质母细胞瘤的动物。通过使用一种独特的方法专门根除这种肿瘤附近的星形胶质细胞，他们观察到一个戏剧性的结果：这种癌症在几天内就消失了，所有接受治疗的动物都存活了。此外，即使在停止治疗后，大多数动物也能存活。

Mayo博士说，“在没有星形胶质细胞的情况下，这种肿瘤很快就消失了，而且在大多数情况下，没有复发---这表明星形胶质细胞对这种肿瘤的进展和生存至关重要。因此，我们研究了其中的机制：星形胶质细胞如何从支持正常大脑活动的细胞转变为支持恶性肿瘤生长的细胞？”

为了回答这个问题，这些作者比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤中分离出的星形胶质细胞的基因表达。他们发现了两个主要差异，从而确定了星形胶质细胞在接触胶质母细胞瘤时发生的变化。第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。

Mayo博士说，“胶质母细胞瘤的肿瘤块包括高达40%的免疫细胞---主要是从血液中或从大脑本身招募的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发出信号，将免疫细胞招募到大脑中需要保护的地方。在这项新的研究中，我们发现星形胶质细胞在胶质母细胞瘤的存在下继续发挥这一作用。然而，一旦被招募的免疫细胞到达这种肿瘤，星形胶质细胞就会‘劝说’它们‘改变立场’，支持肿瘤而不是攻击它。具体来说，我们发现星形胶质细胞改变了被招募的免疫细胞直接和间接攻击这种肿瘤的能力，从而保护了这种肿瘤并促进了它的生长。”

多形性胶质母细胞瘤微环境中的星形胶质细胞依赖过程。图片来自Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac222。

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过向肿瘤细胞产生和转移胆固醇来调节它们获取能量的途径。Mayo博士说，“恶性胶质母细胞瘤细胞迅速分裂，这一过程需要大量的能量。由于血脑屏障阻碍了血液中能量来源的获取，它们必须从大脑本身产生的胆固醇---星形胶质细胞中通常为神经元和其他脑细胞提供能量的‘胆固醇工厂’---中获得这种能量。我们发现，这种肿瘤周围的星形胶质细胞增加了胆固醇的产生，并将它提供给癌细胞。因此，我们假设，由于这种肿瘤依赖这种胆固醇作为其主要的能量来源，消除这种供应将使肿瘤挨饿。”

接下来，这些作者对这种肿瘤附近的星形胶质细胞进行改，使它们停止表达一种运输胆固醇的特定蛋白（ABCA1），从而阻止它们将胆固醇释放到这种肿瘤中。再一次，结果是戏剧性的：由于无法获得星形胶质细胞产生的胆固醇，这种肿瘤在短短几天内基本上“饿死”了。这些显著的结果是在动物模型和人类患者的胶质母细胞瘤样本中获得的，与他们提出的饥饿假说（starvation hypothesis）一致。

Mayo博士指出，“这项新研究为血脑屏障在治疗脑部疾病方面的作用提供了新的启示。血脑屏障的正常目的是通过防止物质从血液中进入大脑来保护大脑。但在发生脑部疾病时，血脑屏障使得向大脑递送药物具有挑战性，被认为是治疗的一个障碍。我们的研究结果表明，至少在胶质母细胞瘤中，血脑屏障可能有利于未来的治疗，因为它产生了一个独特的弱点---这种肿瘤依赖于大脑产生的胆固醇。我们认为这个弱点可以转化为一个独特的治疗机会。”

这些作者还检查了数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将其与上述结果相关联。他们解释说，“对于每名患者，我们检查了中和免疫反应或为这种肿瘤提供基于胆固醇的能量供应的基因的表达水平。我们发现，这些确定的基因表达量低的患者活得更久，从而支持这样的概念，即确定的这些基因和过程对胶质母细胞瘤患者的生存很重要。”

Mayo博士总结说，“目前，消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具在动物模型中可用，但在人类中却没有。现在的挑战是开发靶向星形胶质细胞中促进肿瘤生长的特定过程的药物。另外，现有的药物可能被重新利用来抑制这项新研究中发现的机制。我们认为，这项新研究取得的概念性突破将加快对抗胶质母细胞瘤的成功。我们希望我们的发现将作为开发有效治疗这种致命脑癌和其他类型脑瘤的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Rita Perelroizen et al. Astrocyte immunometabolic regulation of the tumour microenvironment drives glioblastoma pathogenicity. Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac222.

2. Kai Murk et al. Forced but effective partners in crime: how astrocytes drive the progression of glioblastoma. Brain, 2022, doi:10.1093/brain/awac302.

3. New method eradicates deadly brain tumors by 'starving' them of energy source
https://medicalxpress.com/news/2022-09-method-eradicates-deadly-brain-tumors.html