天津医科大学肿瘤研究所研究者揭示HSPA8作为ETV4的辅助激活剂是治疗肝癌的潜在靶点

肝细胞癌是癌症相关死亡的第二大常见原因。虽然大约50%的肝癌患者接受了系统治疗，但2年无进展生存率(PFS)和5年总生存率(OS)远不能令人满意，其详细机制尚不清楚。此外，人们对肝癌发生的潜在机制知之甚少。热休克蛋白A家族成员8(HSPA8)属于热休克蛋白70(HSP70)家族，通过参与错误折叠蛋白的折叠或降解，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。

HSP70可以在癌细胞代谢要求所产生的细胞应激状态下维持蛋白质的动态平衡，导致蛋白质的错误折叠。HSPA8在细胞质、质膜和细胞外空间中含量丰富，它短暂存在于细胞核中，根据应力状态在细胞质和细胞核之间穿梭。HSPA8在细胞中结构性表达，参与对细胞命运和生物生存至关重要的过程，包括新陈代谢、糖酵解和翻译。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01133-3

近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Heat shock protein family A member 8 serving as a co-activator of transcriptional factor ETV4 up-regulates PHLDA2 to promote the growth of liver cancer”的文章，该研究表明HSPA8作为ETV4的辅助激活剂，上调PHLDA2，导致肝癌的生长，是治疗肝癌的潜在靶点。

热休克蛋白A家族成员8(HSPA8)在应激状态下参与错误折叠蛋白的折叠或降解，在癌症中起关键作用。本研究旨在探讨HSPA8在肝癌发生发展中的作用。通过对TCGA转录组数据的分析，研究者发现HSPA8在134例临床肝癌组织中表达上调，且与预后不良呈正相关。

免疫组织化学染色显示HSPA8在肝癌细胞中有胞核和胞浆定位。HSPA8基因敲除后，HepG2和Huh-7细胞的增殖能力下降。ChIP-seq和RNA-seq分析表明，HSPA8与Pleckstrin同源结构域A家族成员2(PHLDA2)的启动子结合并调控其表达。

HepG2细胞中的转录因子ETV4激活了PHLDA2的转录。HSPA8和ETV4在细胞内相互作用，在细胞核内共定位。从功能的角度，我们证明了HSPA8通过共激活转录因子ETV4上调PHDLA2，从而在体内外促进肝癌的生长。从治疗的角度来看，我们发现HSPA8和PHDLA2都是治疗肝癌的新靶点。

HSPA8与PHLDA2启动子区域结合

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01133-3

综上所述，HSPA8作为转录因子ETV4的共激活因子，在肝癌中上调PHLDA2。HSPA8/ETV4/PHLDA2轴驱动肝癌细胞的生长。因此，本研究得出结论，HSPA8作为ETV4的转录共激活因子，通过上调PHLDA2促进肝癌的进展。从治疗的角度来看，HSPA8和PHLDA2是治疗肝癌的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuai Wang et al. Heat shock protein family A member 8 serving as a co-activator of transcriptional factor ETV4 up-regulates PHLDA2 to promote the growth of liver cancer. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 20. doi: 10.1038/s41401-023-01133-3.