长庚大学：博莱替尼通过抑制Src家族激酶磷酸化和活性减轻中性粒细胞炎症和肺损伤

中性粒细胞过度激活在急性肺损伤(ALI)的发病机制中起重要作用。博莱替尼(Bletinib(3，3’-dihydroxy-2’，6’-bis(p-hydroxybenzyl)-5-methoxybibenzyl)，)是1983年首次从白头翁中提取的一种天然联苄类化合物，具有抗炎、抗菌和抗有丝分裂活性。在本研究中，作者评价了博莱替尼对人中性粒细胞炎症和脂多糖(LPS)介导的ALI的治疗作用。这是首次有证据表明Bletinib通过抑制SFKs-BTK-Vav途径调节中性粒细胞炎症，并提供了Bletinib改善LPS诱导的小鼠ALI的证据。Bletinib的进一步生化优化可能是开发炎症性疾病新疗法的一个有前途的策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34131920/

中性粒细胞是循环中最丰富的粒细胞，负责通过脱颗粒清除病原体，使中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)释放，呼吸爆发和超氧化物产生，以及中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的形成。因此，中性粒细胞是适应性免疫系统和先天免疫系统的关键效应者。在炎症过程中，粘附和迁移都是中性粒细胞募集的关键步骤，它受中性粒细胞表面巨噬细胞-1抗原(Mac-1，又称αMβ2和CD11bCD18)构象变化的调节。中性粒细胞的异常激活和募集可通过释放过量的蛋白水解酶、活性氧(ROS)和Net而对宿主组织造成损害，从而导致各种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、炎症性疾病、动脉粥样硬化和急性肺损伤等重大疾病。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是ALI的临床术语，最常发生在脓毒症和严重肺炎的病程中，包括2019年冠状病毒病。ARDS的死亡率仍然高达30%-40%；此外，除了肺保护性通气外，几乎没有特效的治疗方法被开发出来。ALI的病理特征是弥漫性肺泡损伤、中性粒细胞浸润和炎性水肿性积液聚集在支气管肺泡腔。中性粒细胞活化和募集参与了ALI的发病机制；此外，在缺血再灌注或脂多糖(LPS)诱导的ALI患者中，抑制sfk的磷酸化和活性，抑制sfk的网络形成，改善了临床状况，提高了存活率。

SRC家族激酶(Sfk)是一类非受体的细胞内蛋白酪氨酸激酶，其中包括lyn、fgr和hck等，主要表达于人的中性粒细胞中。SFK调节中性粒细胞的多种功能，如ROS的产生、脱颗粒、粘附、网络形成、整合素的激活以及向炎症部位的迁移。SFK调节FMLF激活的中性粒细胞的信号转导及其下游信号蛋白的磷酸化，如JNK、ERK、Vav和Bruton酪氨酸激酶。

博莱替尼减轻中性粒细胞炎症和肺损伤

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34131920/

在中国传统医学中，白术被用来治疗肺部、胃肠、皮肤炎和出血性疾病已有几千年的历史。Bletinib[3，3’-dihydroxy-2’，6’-bis(p-hydroxybenzyl)-5methoxybibenzyl，分子式：C29H28O5，分子量：456.538；是一种天然联苄，最先由Takagi等人从白头翁球茎中提取。博莱替尼具有抗菌、抗真菌、抗过敏和抗有丝分裂的潜力。在作者之前的研究中，虽然博莱替尼对人中性粒细胞有抗炎作用，但其潜在机制尚不清楚。

在这项研究中，作者研究了博莱替尼对中性粒细胞功能的影响，如ROS的产生、脱颗粒、粘附、迁移、网络形成和整合素的表达，以验证博莱替尼调节激活的人中性粒细胞炎症状态的假说。此外，作者利用LPS诱导的小鼠ALI模型阐明了Bletinib介导的中性粒细胞炎症调控的机制和信号转导途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ting-I Kao et al. Bletinib ameliorates neutrophilic inflammation and lung injury by inhibiting Src family kinase phosphorylation and activity. Br J Pharmacol. 2021 Jun 15. doi: 10.1111/bph.15597.