PNAS：新研究阐明G900基因增强子在哮喘相关炎症中的关键作用

哮喘患者会因屋内尘螨或花粉等过敏原而呼吸困难。然而，哮喘的不同诱因有一个共同的途径，即 2 型辅助性 T 细胞（Th2）和 2 型先天性淋巴细胞（ILC2）释放称为 2 型细胞因子的蛋白。Th2和ILC2的成熟都需要大量的GATA结合蛋白3（GATA3）。

称为增强子的特定基因序列负责提高人类 GATA3 基因的表达。现有研究发现，增强子通过控制 GATA3 的产生，影响 Th2 和 ILC2 的发育。当前，人们正在研究位于 GATA3 基因附近的基因区域 G900在哮喘炎症途径中的作用。

在一项新的突破性研究中，来自日本千叶大学的研究人员发现与人类 G900 相对应的小鼠基因区域参与了 Th2 分化，并因此增强了过敏反应，不过该区域并不参与ILC2的分化。相关研究结果于2024 年 6 月 24 日在线发表PNAS期刊上，论文标题为“A distal enhancer of GATA3 regulates Th2 differentiation and allergic inflammation”。

千叶大学的 Hiroshi Nakajima 教授解释说，“多项全基因组关联研究（GWAS）旨在阐明哮喘的内在生物学特性并预测哮喘的易感性。多项独立研究已表明，10p14 基因座内的单核苷酸多态性（SNP）不仅对哮喘易感性有重要影响，而且对过敏性鼻炎（allergic rhinitis）、特应性皮炎（atopic dermatitis）和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis）等多种过敏性疾病也有重要影响。”

图片来自PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2320727121

为了研究 G900 在哮喘相关炎症通路中的作用，这些作者培育出了基因组中缺少 G900 区域的小鼠。这些 mG900“基因敲除小鼠”随后暴露于木瓜蛋白酶（papain）和屋尘螨等过敏原。他们发现，与具有完整 mG900 的对照组小鼠相比，mG900 基因敲除小鼠在接触屋尘螨时产生的炎症反应较小。此外，他们还发现，与对照组小鼠相比，mG900基因敲除小鼠的Th2分化受到抑制。

Nakajima教授解释说，“我们在这项研究中阐明的一个方面是小鼠G900区域在Th2分化和过敏性气道炎症中的作用。”他补充说，“该区域与人类中与哮喘有关的 G900 区域同源，已被证明对体内 Th2 细胞分化和过敏反应至关重要，尤其是在屋尘螨诱发过敏性气道炎症的情况下。此外，我们还证实这个G900区域对于优化Th2细胞中GATA3附近的三维染色质结构至关重要。”

这些发现对哮喘治疗以及针对其他过敏性疾病的治疗干预具有广泛的意义。在未来，通过药物限制G900等GATA3增强子来调节Th2分化和功能的方法，可能有助于减少过敏反应背后的过度免疫反应。

Nakajima教授总结说，“通过识别和了解调控免疫反应的关键基因区域（如mG900区域），或许有可能开发出针对个体基因特征的精准医疗方法。这可能会带来更有效的个性化治疗，降低过敏反应的发生率和严重程度，改善过敏症患者的生活质量。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Iwata Arifumi et al. A distal enhancer of GATA3 regulates Th2 differentiation and allergic inflammation. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2320727121.