延续经典！传统抗癌药物塞替派获批造血干细胞移植预处理相关适应症，填补国内空白

3月19日，国家药品监督管理局（NMPA）批准恒瑞医药的塞替派（Thiotepa）（商品名：瑞航®）用于儿童（<18周岁）重型β-地中海贫血异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前预处理适应症。这是国内首款获批造血干细胞移植预处理相关适应症，且唯一视同通过仿制药一致性评价的塞替派，填补了这一领域的长期空白。

诞生于上个世纪50年代的化疗药物塞替派和氮芥一样，同属烷化剂，可以通过抑制DNA的合成而产生强大的抗癌活性。上世纪90年代，塞替派已经在多个国家被批准用于乳腺癌、卵巢癌等实体瘤治疗，我国也在2018年批准了塞替派的实体瘤适应症。

作为一个老牌化疗药物，塞替派在诞生半个世纪之后，重新燃起了科学界兴趣。研究发现，大剂量塞替派具有十分强劲的清髓和免疫抑制功效；同时，塞替派具有极高的血脑屏障穿透能力，在脑脊液中的浓度接近血浆浓度。两种特性叠加，让塞替派成为中枢神经系统淋巴瘤诱导治疗，以及造血干细胞移植前预处理的潜在主力军。

2007年，美国FDA就批准了塞替派用于β-地中海贫血allo-HSCT预处理的适应症，欧洲药品管理局（EMA）也在不久后批准了塞替派用于儿童或成人血液病HSCT预处理的适应症。2018年，恒瑞医药的塞替派获美国FDA简略新药申请（ANDA，即美国仿制药申请）批准，成功打入国际市场，目前在美国及欧盟市场均有广泛使用。

低调的化疗实力派

作为一种经典的化疗药物，塞替派在乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌等实体瘤，以及癌性胸腔积液治疗中都有长期的临床使用经验。在乳腺癌治疗领域，塞替派强劲的入脑能力，使其在中枢神经转移性乳腺癌领域具有巨大的潜力。

一项回顾性研究评估了长春瑞滨联合塞替派治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性[1]。研究纳入了144名患者，其中45位患者具有脑转移，前序治疗中位数为2轮，所有入组患者都曾接受过紫杉醇和/或蒽环类药物治疗。研究显示，长春瑞滨联合塞替派治疗中位无进展生存期为4.4个月，中枢神经系统转移人群为3.6个月。在整体人群中，中位总生存期为12.7个月。

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在膀胱癌治疗领域，塞替派可以作为内膀胱疗法的有效治疗选择。一项荟萃分析纳入了39项试验，评估了辅助内膀胱疗法对比单独使用尿道膀胱肿瘤切除术对于疾病复发风险的影响[2]。研究发现，包括塞替派在内的多种辅助内膀胱疗法均与降低疾病复发风险相关。

当然，让塞替派从一众化疗药物中脱颖而出的，还是其出色的入脑能力。原发性中枢神经系统淋巴瘤 （PCNSL）是一种独特的非霍奇金淋巴瘤亚型，仅累及中枢神经系统，诱导化疗之后续接巩固治疗是标准治疗方案。塞替派与甲氨蝶呤、阿糖胞苷等多种具有良好血脑屏障通透性的药物组成的MATRix方案在PCNSL的诱导治疗中显示出良好的抗肿瘤效果。

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一项来自国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的随机临床对照研究评估了MA方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）、R-MA方案（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）及MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）的疗效[3]。研究纳入了27例初治PCNSL患者，研究结果发现，MATRix方案具有明显的疗效优势，治疗完全缓解率为49%（MA方案：23%，R-MA方案：30%）；2年总生存率高达69%（MA方案：42%，R-MA方案：56%）。

近年来，随着塞替派在国内的重新上市以及实体瘤适应症的获批，相信这款化疗经典药物会勃发出更大生机。

造血干细胞移植前预处理的王牌军

塞替派强劲的清髓和免疫抑制功效，使其成为造血干细胞移植前预处理的王牌军，在急性白血病、原发性中枢神经系统淋巴瘤、神经母细胞瘤以及β-地中海贫血等疾病的造血干细胞移植前预处理中大展身手。

在急性白血病移植前预处理方面，大剂量白消安联合环磷酰胺和全身放疗（TBI）是最常用的预处理方案，但患者成功植入率仍不尽人意。很多研究探索了包含塞替派的预处理方案，其中TBF（塞替派、白消安、氟达拉滨）方案是目前较为常用的预处理方案。

2019年的一项全球多中心回顾性研究评估了TBF预处理方案在急性髓系白血病（AML）allo-HSCT中使用的临床结局[4]，患者2年无进展生存率和总生存率分别达到67%和71% 。

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另一项研究评估了白消安联合氟达拉滨（BF）及BF基础上添加塞替派的TBF方案，在253例进行allo-HSCT的AML患者中的应用[5]。研究结果显示，相比于BF方案，采用TBF预处理方案可以显著降低5年累计复发率（15% vs 30%, P=0.004），并提高5年生存率（68% vs 51%, P=0.002）。

除此之外，研究显示，TBI联合塞替派及环磷酰胺预处理在儿童ALL患者治疗中，3年无病生存率可达65%[6]。一项来自欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）的回顾性研究，也评估了塞替派 vs 环磷酰胺+TBI在成人ALL预处理中的应用[7]。研究发现，以塞替派为基础的预处理方案在疗效方面不劣于传统大剂量环磷酰胺联合TBI方案。

除了急性白血病之外，塞替派也是PCNSL自体造血干细胞移植（auto-HSCT）前预处理的首选用药。PCNSL在诱导化疗缓解后，常序贯含有塞替派作为预处理方案的auto-HSCT或全脑放疗进行巩固治疗。

2017年，一项来自欧洲的大型随机对照研究IELSG32纳入118例经化疗获得缓解的PCNSL[8]，随机分为全脑放疗组和auto-HSCT组（卡莫司汀+塞替派作为预处理方案）。研究结果显示，两组在生存率方面无统计学差异，但auto-HSCT组神经系统不良反应发生率更低。

2019年发表的一项随机对照研究，探索了使用TBC预处理方案（塞替派+白消安+环磷酰胺）的auto-HSCT对比放疗的患者生存情况[9]。结果显示，auto-HSCT组的2年无进展生存率高达87%，优于放疗组的63%（P=0.005）。同时，auto-HSCT组患者的认知功能未受损或有不同程度提高，但放疗组患者的认知能力明显下降。

这项研究的8年随访结果显示[10]，auto-HSCT组和放疗组8年无事件生存率分别为67%和39%（P=0.03），auto-HSCT组复发风险显著降低（风险比，0.13；P<0.001）。在随访期间，与auto-HSCT相比，放疗组治疗后患者的平衡能力（52% vs 10%，P ≤ 0.001）和神经认知（64% vs 13%，P <0.001）显著恶化。

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除了上述我们提到的急性白血病和PCNSL之外，塞替派在神经母细胞瘤auto-HSCT方面也发挥着重要的作用。

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，中高危患者预后较差，常用的治疗手段包括化疗、手术、放疗和造血干细胞移植等。研究显示，含有塞替派和白消安-美法仑的移植预处理方案对于高危神经母细胞瘤具有较好的疗效和安全性[11]。另一种使用包含塞替派的预处理方案TMT（苏消安+美法仑+塞替派）的auto-HSCT在原发耐药患者中也具有良好的疗效[12]。

作为移植前预处理的王牌军，塞替派在儿童重型β-地中海贫血移植前预处理中具有独特的价值。β-地中海贫血是最常见的遗传性贫血，allo-HSCT是目前重型β-地中海贫血最主要的治疗手段，90%以上的儿童患者可以通过allo-HSCT获得治愈。白消安联合环磷酰胺（BuCy）作为传统的预处理方案在临床中有广泛的应用，但仍具有一定的植入失败率风险。

在1985~2007年间，意大利佩萨罗医院为中位年龄7岁的515名卢卡雷利（Lucarelli）1度和2度患者进行了骨髓移植。由于观察到4岁以下的患者排斥率较高，医院自2003年开始，为这部分患者的BuCy预处理方案中增加了塞替派，这种治疗方式也被称为佩萨罗方案[13]。

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2004~2007年间，罗马一项研究为37名卢卡雷利（Lucarelli）1度和2度患者进行了骨髓移植，年龄＜4岁的患者接受了BuCy联合塞替派方案，而年龄≥4岁的患者接受了BuCy方案。研究结果显示，年龄不到17岁的1度和2度患者患者总生存率高达97%，植入失败率仅为8%。罗马经验验证了佩萨罗方案的可复制性，表明塞替派在特定患者群体的预处理方案中有独特的价值[13]。

对于Lucarelli 3度患者，由于其移植死亡率和排斥率都较高，以往有研究探索了减低剂量预处理移植（reduced intensity transplantation，RIT），研究发现，包含塞替派的RIT方案可以降低急性移植物抗宿主病的发生率[14]。

2012年，我国学者的一项研究，报告了82例重度β-地中海贫血患者采用NF-08-TM（白消安+氟达拉滨+环磷酰胺+塞替派）的预处理方案，植入失败率仅为1.9%，3年生存率高达92.3%[15]。《造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血儿科专家共识》（2018版）将含塞替派的NF-08-TM方案和NF-14-TM方案作为移植前预处理的重要选择。

从以上研究不难发现，塞替派作为一款老牌经典化疗药物，在肿瘤药物百花齐放的今天，仍然发挥着独特的价值，国内众多指南共识也将塞替派作为特定肿瘤化疗和各类移植前预处理的重要选择。

此次，恒瑞医药注射用塞替派（瑞航®）在儿童（<18周岁）重型β-地中海贫血allo-HSCT前预处理适应症的获批也为中国患儿提供了全新的选择。

值得一提的是，瑞航®具有15mg和100mg两种规格，可灵活满足临床不同场景的应用。作为国内首个视同通过一致性评价的塞替派，瑞航®将以更经济的价格惠及更多中国患者。

参考文献：

【1】 Loison R, Abbar B, et al. Vinorelbine thiotepa in metastatic breast cancer: a large real-life retrospective study. Acta Oncol. 2023 Dec;62(12):1961-1966. doi: 10.1080/0284186X.2023.2260943. Epub 2023 Nov 25. PMID: 37750392.

【2】 Chou R, Selph S, et al. Intravesical Therapy for the Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol. 2017 May;197(5):1189-1199. doi: 10.1016/j.juro.2016.12.090. Epub 2016 Dec 24. PMID: 28027868.

【3】 Ferreri AJ, Cwynarski K, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e217-27. doi: 10.1016/S2352-3026(16)00036-3. Epub 2016 Apr 6. PMID: 27132696.

【4】 Pagliardini T, Castagna L, et al. Thiotepa, Fludarabine, and Busulfan Conditioning Regimen before T Cell-Replete Haploidentical Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide for Acute Myeloid Leukemia: A Bicentric Experience of 100 Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1803-1809. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.014. Epub 2019 May 22. PMID: 31128325.

【5】 Sora F, Grazia CD, et al. Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplants in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) Prepared with Busulfan and Fludarabine (BUFLU) or Thiotepa, Busulfan, and Fludarabine (TBF): A Retrospective Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Apr;26(4):698-703. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.12.725. Epub 2019 Dec 23. PMID: 31875522.

【6】 Zecca M, Pession A, et al. Total body irradiation, thiotepa, and cyclophosphamide as a conditioning regimen for children with acute lymphoblastic leukemia in first or second remission undergoing bone marrow transplantation with HLA-identical siblings. J Clin Oncol. 1999 Jun;17(6):1838-46. doi: 10.1200/JCO.1999.17.6.1838. PMID: 10561223.

【7】 Eder S, Canaani J, et al. Thiotepa-based conditioning versus total body irradiation as myeloablative conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: A matched-pair analysis from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Am J Hematol. 2017 Oct;92(10):997-1003. doi: 10.1002/ajh.24823. Epub 2017 Jul 19. PMID: 28614903.

【8】 Ferreri AJM, Cwynarski K, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017 Nov;4(11):e510-e523. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30174-6. Epub 2017 Oct 17. PMID: 29054815.

【9】 Houillier C, Taillandier L, et al. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients 60 Years of Age and Younger: Results of the Intergroup ANOCEF-GOELAMS Randomized Phase II PRECIS Study. J Clin Oncol. 2019 Apr 1;37(10):823-833. doi: 10.1200/JCO.18.00306.

【10】 Houillier C, Dureau S, et al. Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger: Long-Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study. J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3692-3698. doi: 10.1200/JCO.22.00491. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35834762.

【11】 Pasqualini C, Dufour C, et al. Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. Bone Marrow Transplant. 2016 Feb;51(2):227-31. doi: 10.1038/bmt.2015.264. Epub 2015 Nov 2. PMID: 26524264.

【12】 Wawrzyniak-Dzierżek E, Gajek K, et al. Feasibility and Safety of Treosulfan, Melphalan, and Thiotepa-Based Megachemotherapy with Autologous or Allogeneic Stem Cell Transplantation in Heavily Pretreated Children with Relapsed or Refractory Neuroblastoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Sep;25(9):1792-1797. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.006. Epub 2019 May 11. PMID: 31085306.

【13】 Isgrò A, Gaziev J, Sodani P, Lucarelli G. Progress in hematopoietic stem cell transplantation as allogeneic cellular gene therapy in thalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2010 Aug;1202:149-54. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05543.x. PMID: 20712786.

【14】 Hongeng S, Pakakasama S, et al. Reduced intensity stem cell transplantation for treatment of class 3 Lucarelli severe thalassemia patients. Am J Hematol. 2007 Dec;82(12):1095-8. doi: 10.1002/ajh.21002. PMID: 17674372.

【15】 Li C, Wu X, et al. A novel conditioning regimen improves outcomes in β-thalassemia major patients using unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 2012 Nov 8;120(19):3875-81. doi: 10.1182/blood-2012-03-417998. Epub 2012 Sep 11. PMID: 22968457.