Neuron：南京大学朱景宁团队揭示小脑在运动缓解焦虑中的作用

近日，南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室和脑科学研究院朱景宁教授团队在 Cell 子刊 Neuron 上发表了题为：A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety 的研究论文。

该研究揭示了一条以小脑为中心的三元神经环路——下丘脑-小脑-杏仁核环路（hypothalamo-cerebello-amygdalar circuit）。该环路架起了沟通运动系统和情绪系统之间的桥梁，参与介导了运动对焦虑情绪的改善效应。

小脑是皮层下最大的运动结构，近年来愈来愈多的证据表明，除了感觉运动整合之外，小脑还参与了包括情绪和认知等在内的许多脑的高级功能，很可能构成机体躯体-非躯体反应整合（somatic-nonsomatic integration）机制的重要一环。然而，小脑与负责情绪调控的边缘系统之间是否存在直接的神经环路联系一直未明。

朱景宁课题组首先与南京医科大学附属脑科医院王菲教授合作，运用静息态功能磁共振成像（fMRI）技术，在双相情感障碍（bipolar disorder）患者中发现小脑与杏仁核间的功能连接强度与Hamilton焦虑量表评分呈负相关趋势，提示了小脑与杏仁核之间可能存在相互作用并与焦虑相关。

随后，研究团队应用跨单突触病毒顺行和逆行追踪结合显微光学切片断层成像技术（fMOST），证明了大鼠和小鼠中均存在从小脑核团（特别是系统发生上更加进化的齿状核dentate nucleus，DN）到杏仁核（主要是中央外侧杏仁核centrolateral amygdala，CeL）的直接神经投射（DN-CeL），提示该神经环路具有保守性。

自由活动大鼠头戴式微型荧光显微镜在体成像结果表明，匀速rotarod跑步机运动可以显著激活CeL神经元，且其中大多数可被光刺激投射至CeL的DN神经元所激活，提示DN-CeL神经投射是运动依赖性的。值得注意的是，运用静息态fMRI对大鼠小脑与主要焦虑调控相关脑区之间功能连接的研究表明，只有杏仁核与小脑之间的功能连接在运动后发生变化并增强。离体脑片膜片钳结合光遗传学操控实验表明，小脑DN到杏仁核CeL的投射是单突触的谷氨酸能神经投射，可直接兴奋CeL中的PKCδ+神经元并能引起DN-CeL突触传递效能的长时程增强（LTP）。光/化学遗传学选择性激活DN-CeL投射可以显著改善焦虑样行为，而化学遗传学抑制该神经环路则可消除运动对焦虑的改善效应。

研究团队进一步探究了何种运动范式能够更有效地改善焦虑。他们之前的系列研究工作表明，下丘脑神经肽促食欲素（orexin）在介导挑战性运动（challenging movement）（Neuron, 2011）和抗应激韧性（stress resilience）（Molecular Psychiatry, 2019）中发挥关键作用。

有趣的是，在这项新研究中，他们构建了orexin-Cre大鼠，并发现下丘脑穹窿周区（PFA）中具有直接支配小脑DN的orexin能神经元，且这些神经元与直接支配杏仁核的orexin能神经元分属不同亚群，而挑战性加速rotarod跑步机运动能够选择性募集那些直接支配小脑齿状核（DN）的orexin能神经元，进一步兴奋和驱动DN-CeL投射，从而对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的焦虑模型大鼠产生更强的抗焦虑效应。提示PFA-DN-CeL三元神经环路很可能像多档位变速箱和发动机一样工作，能够在两个强度水平上介导运动对焦虑的改善效应。

挑战性运动可通过募集下丘脑-小脑orexin能神经环路，更强地激活小脑-杏仁核神经环路，从而更有效地改善焦虑情绪

这项研究成果不仅有助于深入认识小脑的非运动功能，以及运动-情绪互作和机体躯体-非躯体反应整合的神经机制，而且有助于开发更为有效的运动处方（如高强度间歇训练HIIT或剧烈间歇性生活方式体力活动VILPA），以及靶向小脑的侵入性和非侵入性干预策略，治疗焦虑等情绪情感障碍提供新思路。

南京大学生命科学学院特聘研究员张潇洋和博士研究生吴文霞、沈丽萍（现为江南大学附属中心医院神经外科助理研究员）、计妙锦（现为徐州医科大学麻醉学院讲师）为该论文的共同第一作者。南京大学生命科学学院朱景宁教授为论文通讯作者。