Nature：IBD百年“全球迁徙”，揭示肠道疾病演变四大阶段

IBD：不再只是“西方病”的肠道困境

长久以来，炎症性肠病（IBD）——一种以慢性、反复发作为特征的肠道炎症性疾病——常常被认为是北美、欧洲和澳大利亚等早期工业化地区（Early Industrialized Regions）的“专属”疾病。在20世纪早期，IBD在这些地区被视为罕见病，主要影响欧洲移民的后代。然而，随着时间的推移，特别是在第二次世界大战（Second World War）之后，这些早期工业化地区的IBD发病率（Incidence Rate）开始快速上升。

数据显示，在美国，克罗恩病（CD）在20世纪40年代的发病率合并范围（Coalescing Range, CR，研究中使用25%-75%分位数表示）为1.15-2.30（每10万人年），溃疡性结肠炎（UC）为1.02-2.41。到了50年代，欧洲的IBD发病率也开始升高，瑞典的UC发病率CR为1.88-7.50，CD为0.97-2.18。这些数字虽然今天看起来不高，但在当时已经代表了显著的增长趋势。

进入21世纪，情况发生了根本性的变化。IBD不再局限于传统意义上的“西方世界”。研究指出，在新兴工业化地区（Newly Industrialized Regions）和欠发达地区（Emerging Regions），IBD的发病率出现了显著的上升。虽然在非洲等欠发达地区，IBD病例仍然相对零星，但亚洲和拉丁美洲等新兴工业化地区的IBD发病率，特别是UC，呈现出急剧增加的趋势。

以日本为例，这个较早进入工业化的亚洲国家，其IBD流行病学数据变化尤为突出。数据显示，在日本，上世纪70年代之前，IBD的发病率低于0.25，但到了1980年已经超过0.4。到2000年，UC的发病率飙升至4.77，CD发病率也达到1.27，相较于早期增长了十倍。韩国也呈现出类似的模式，80年代发病率很低（CD的CR为0-0.03，UC为0.21-0.33），但到了2010年代，CD的CR升至2.20-3.20，UC升至4.11-6.27。这些数据表明，IBD的流行范围正在全球蔓延，这是一场全球性的健康挑战。

IBD从一个地区性罕见病转变为全球性健康问题，这一转变的核心在于其流行病学模式随着时间推移而发生的变化。研究团队认为，IBD的流行病学演变并非杂乱无章，而是遵循着一套可被量化的、跨越不同阶段的规律。

解码IBD的“进化论”：四大流行病学阶段

为了更好地理解IBD在全球的演变，研究团队提出了IBD流行病学的“四阶段”理论，并首次尝试使用实际数据为这些阶段设定定量基准。这四个阶段分别是：

阶段1：出现期（Emergence）：这个阶段的特点是IBD发病率和患病率（Prevalence，指每10万人中患病总人数）都很低。IBD可能零星出现，但尚未被广泛识别和诊断。研究中机器学习模型分类的阶段1数据显示，CD的CR-I（发病率合并范围）为0.1-1.2，CR-P（患病率合并范围）为1.2-10.5。UC的CR-I为0.1-1.2，CR-P为1.2-10.5。这个阶段代表了IBD在一个地区开始被认识、但总体负担很轻的状态。

阶段2：加速期（Acceleration）：进入这个阶段，IBD的发病率开始快速上升，呈逐年加速增长的趋势，但由于发病时间不长，患病率仍然相对较低。这个阶段通常与社会经济发展、工业化进程加速有关。该研究中机器学习模型分类的阶段2数据显示，CD的CR-I飙升至3.3-10.6，UC的CR-I也达到3.3-10.6。而患病率虽然有所增长，但相比发病率仍处于较低水平，CD的CR-P为31.2-100.5，UC的CR-P为31.2-100.5。巴西就是拉丁美洲进入加速期的一个典型例子，其在2000年代的发病率快速增加，2010年代CD的CR-I达到1.21-3.22，UC的CR-I达到2.42-5.66。

阶段3：复合增长期（Compounding Prevalence）：在这个阶段，IBD的发病率增长速度开始减缓，可能趋于稳定甚至略有下降，但由于之前几十年的发病积累，且IBD通常不致命，患病率持续并快速攀升，患病人数不断增加，给医疗系统带来沉重负担。机器学习模型分类的阶段3数据显示，CD的CR-I为18.1-34.1，UC的CR-I为18.1-34.1，发病率范围相比阶段2有所提升但增长速度放缓。而患病率则急剧攀升，CD的CR-P达到362.9–660.1，UC的CR-P也达到362.9–660.1。许多早期工业化地区，如北欧国家、美国、加拿大、澳大利亚等，目前正处于这个阶段。例如丹麦，2010年代UC发病率CR高达22.21-30.64，是全球发病率最高的地区之一；其患病率也在持续高位增长。

阶段4：患病率平衡期（Prevalence Equilibrium）：这是一个理论上存在的阶段，在这个阶段，IBD的发病率与死亡率大致平衡，使得患病率的增长速度放缓并最终达到稳定甚至平台期。这个阶段的实现可能与人口老龄化、IBD患者死亡率随年龄增长而增加等因素有关。到目前为止，研究数据尚未明确证实有地区已经进入这个阶段，但数学模型可以帮助我们预测其发生的可能性。

研究团队利用包含来自全球82个地区、跨越1920年至2024年一个多世纪的522项基于人群的研究数据，构建了一个机器学习分类器，以准确识别每个地区在不同时间点所处的流行病学阶段。这个模型不仅能够自动化分类，还能为各阶段的发病率和患病率设定具体的“门槛”值（即上述的CR范围），这对于理解IBD在全球的演变至关重要。机器学习模型在未见过的数据集上表现出了高达95.15%的分类准确率，证明了该阶段划分方法的有效性。

地图上的变迁：IBD的全球迁徙足迹

研究团队通过全球地图可视化，生动地展示了IBD流行病学阶段在全球范围内的时空演变。

回溯到20世纪中期（1950-1959年），地图显示IBD主要集中在北美、欧洲和澳大利亚等少数早期工业化地区，这些地区正从阶段1向阶段2过渡或已经进入阶段2。大部分亚洲、非洲和拉丁美洲地区则处于数据匮乏的阶段，推测应处于阶段1。

到了20世纪后期（例如1980-1989年），早期工业化地区的颜色加深，表明它们普遍进入了发病率快速上升的阶段2，部分地区可能开始迈入阶段3。同时，日本等一些较早进入工业化的亚洲国家也开始显现出阶段2的特征。

进入21世纪（例如2010-2019年），全球IBD的流行病学图景发生了显著变化。北美、欧洲和澳大利亚的大部分地区都已处于阶段3，这意味着这些地区IBD的患病人数在持续快速增加。而包括中国、韩国、巴西在内的许多新兴工业化地区则步入了阶段2，发病率正在迅速攀升。非洲和南亚等欠发达地区的数据依然相对稀疏，但部分地区可能处于阶段1或开始显现向阶段2过渡的早期迹象。

这张不断变化的全球地图，描绘了IBD如何从少数地区的“风暴”眼，逐渐蔓延扩散，影响到全球越来越多的人群。它告诉我们，IBD的全球化进程是一个活生生的例子，印证了慢性非传染性疾病（Non-communicable Diseases, NCDs）在全球范围内的兴起趋势。

阶段背后的推手：社会经济发展的“影子”

IBD流行病学阶段的变迁并非无源之水，而是与社会经济发展、生活方式变迁以及环境因素密切相关。研究团队深入探究了不同流行病学阶段背后的驱动因素，发现了一系列与阶段转变显著相关的社会指标。

该研究分析了五项关键的社会指标在不同流行病学阶段的表现：增强人类发展指数（Augmented Human Development Index, AHDI）、肥胖率（Obesity Rate）、城镇化率（Percentage Urbanization）、全民健康覆盖服务指数（Universal Health Coverage Service Index, UHC）和西方饮食指数（Western Diet Index, WDI）。结果显示，这些指标在三个流行病学阶段之间存在显著差异（P < 0.001）。

例如，以0-1评分的AHDI（衡量教育、预期寿命和经济发展水平的综合指标）为例，阶段1地区的AHDI中位数为0.39，阶段2地区的中位数为0.53，而阶段3地区的中位数为0.70。这表明IBD流行病学阶段的演进与一个地区整体的人类发展水平密切相关，从欠发达走向更发达。

同样，肥胖率也呈现出随阶段递增的趋势，阶段1的中位数为7.70%，阶段2为15.30%，阶段3为18.30%。城镇化率也从阶段1的中位数39%增加到阶段3的70%。UHC指数和西方饮食指数也显示出类似的正向关联，阶段1的中位数分别为63.10和0.39，阶段3的中位数分别为80.94和0.55。

这些数据有力地支持了“西方化”（Westernization）假说，即随着社会经济发展，人们的生活方式、饮食结构（高脂、高糖、精加工食物增加，即“西方饮食”）、卫生条件（过度清洁减少早期微生物暴露）以及环境暴露（污染、工业化学物质等）发生变化，这些因素共同作用于宿主的遗传易感性，改变肠道微生物组（Gut Microbiome）和免疫反应，最终导致IBD发病率的上升。

此外，IBD确诊病种比例（UC:CD Ratio）在不同阶段也有显著差异。数据显示，阶段1的中位数UC:CD比例为3.24:1，阶段2降至1.87:1，阶段3进一步降至1.54:1。这意味着在IBD出现的早期阶段（阶段1），UC的诊断相对更容易（可能与当时诊断手段如乙状结肠镜Sigmoidoscopy为主有关），而CD则可能因其病变位置更隐蔽、诊断更复杂而容易被漏诊或误诊为UC。随着诊断技术（如结肠镜Colonoscopy的普及）和医学认知的提高，CD的诊断率上升，UC:CD比例也随之下降。这种比例变化，也在一定程度上反映了IBD流行病学从“未被发现”到“被充分诊断”的过程。

模型预测未来：憧憬阶段4的到来？

阶段3的特点是患病率的快速攀升，这给医疗系统带来了巨大压力。理解未来的患病趋势，对于医疗资源的规划至关重要。研究团队利用偏微分方程（Partial Differential Equations, PDEs）构建了数学模型，预测了三个处于阶段3的地区——加拿大、丹麦和苏格兰——未来几十年的IBD患病率变化。

模型基于一个关键假设：未来一段时间内各年龄组的IBD发病率保持稳定，采用近期（加拿大2007-2014年，丹麦和苏格兰2010-2017年）的平均发病率作为基础。模型预测结果显示，即使发病率稳定，这些地区的IBD患病率在未来几十年仍将持续上升。例如，加拿大IBD患病率从2014年的约0.65%（实际观测值）预计将上升到2025年的0.83%，2035年达到0.96%，2043年达到1.05%。丹麦和苏格兰也呈现类似趋势，丹麦患病率预计从2014年的约0.86%上升到2043年的1.59%，苏格兰预计从2014年的约0.74%上升到2043年的1.51%。

然而，模型也预测，虽然患病率总体上升，但其增长的速度（即斜率）正在逐渐放缓。以加拿大为例，患病率增长斜率从2015年的每年0.018%预计下降到2042年的每年0.010%。丹麦和苏格兰的斜率也呈现下降趋势。这种斜率的减缓是向阶段4——患病率平衡期——过渡的信号。研究团队提出，阶段4的定义是患病率的增长斜率在一个5年周期内降低到接近0%（平均变化±0.01%）。根据模型，在发病率保持稳定的情况下，到2042年，加拿大预计将达到这个门槛（2042年的增长斜率为0.010%）。这意味着，即使在最乐观的稳定发病率情景下，IBD患病率要达到平台期，仍需要几十年的时间。

患病率增长速度放缓的原因，主要是由于IBD患者群体的老龄化。随着年龄增长，IBD患者的死亡率也会相应增加。当累积的死亡人数开始接近新增的发病人数时，患病人数的净增长就会变慢，最终导致患病率的稳定。因此，IBD的老龄化人口结构是迈向阶段4的一个重要驱动力。

预防：能否加速驶向“平衡期”？

如果阶段4代表了IBD流行病学演变中一个相对理想的状态（因为患病人数趋于稳定，医疗资源规划更容易），那么我们能否通过某种方式加速这一过程呢？模型的结果提示，改变IBD的发病率是关键。

研究团队进一步模拟了不同发病率变化情景下的患病率预测。除了稳定发病率情景（0%年变化），他们还模拟了发病率每年下降2%、下降1%、上升1%和上升2%的情景。结果显示，发病率的微小变化都会对未来几十年的患病率产生显著影响。例如，在发病率每年下降2%的最乐观情景下，加拿大2043年的患病率预计将是0.97%，远低于发病率稳定情景下的1.05%或发病率每年上升2%情景下的1.16%。更重要的是，在发病率每年下降2%的情景下，加拿大的患病率增长斜率在2042年降至0.003%，已经低于定义的阶段4门槛（±0.01%），这意味着通过有效降低发病率，阶段4的到来可以大大提前。

这一发现为IBD的未来管理指明了方向：预防（Prevention）是关键。虽然全面预防IBD目前仍是雄心勃勃的目标，但研究已经取得了一些进展。针对高危人群的预防策略包括：

干预环境因素： 针对与“西方化”相关的生活方式和环境暴露，如优化饮食结构（增加膳食纤维、减少加工食品）、改善居住环境等，这些观察性研究表明可能有助于降低CD和UC的发病率。

靶向微生物组： 越来越多的研究表明，肠道微生物组在IBD发病中扮演关键角色。通过饮食、益生菌、益生元甚至粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）等方式调节肠道微生物组，可能有助于预防IBD或延缓其进展。

识别高危人群和早期干预： 通过生物标志物（Biomarkers），如遗传标记（Genetic Markers）、血清学标记（Serological Markers）或粪便微生物特征等，识别那些有较高风险发展为IBD的个体。对于这些高危人群，可以考虑更积极的干预措施，例如针对特定免疫通路的药物治疗，延迟疾病的发生。这类似于在1型糖尿病（Type 1 Diabetes）中使用Teplizumab或类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis）中使用Abatacept来延迟疾病发生的研究。

因此，将研究重点放在预防策略，降低IBD的发病率，不仅能够减轻未来患病率的累积，更能加速迈向患病率平衡期，从而减轻IBD在全球范围内日益增长的健康负担。

全球视野与未来挑战：一场进行中的健康侦察

这份跨越百年、覆盖全球的流行病学研究，为我们提供了一个全新的视角来理解IBD的演变。它打破了IBD是“西方病”的传统认知，揭示了IBD在全球范围内的迁徙和扩散规律，并首次提供了量化的阶段定义和过渡基准。

研究强调，理解不同地区所处的流行病学阶段，对于其医疗系统应对IBD负担至关重要。处于阶段2的地区需要加强IBD的识别和诊断能力，提高公众和医务人员的疾病意识，建设医疗基础设施。处于阶段3的地区则面临日益增长的患者群体和患者老龄化带来的复杂挑战，需要建立多学科的综合护理模式，确保患者获得及时、高质量的治疗。

当然，这项研究也存在局限性，例如历史数据的质量参差不齐，尤其是在早期和一些欠发达地区。机器学习模型在数据稀缺或阶段过渡区域的分类可能存在误差。数学模型为了简化计算，没有考虑IBD患者与非IBD人群之间可能存在的死亡率差异（虽然研究表明差异相对较小），也未直接纳入移民因素的影响（虽然移民通常会承担迁入地IBD风险）。这些都是未来研究需要进一步探索和完善的方向。

该研究团队包括国际炎症性肠病研究组织（International Organization for the study of Inflammatory Bowel Disease, IOIBD）和全球IBD流行病学可视化研究联盟（Global IBD Visualization of Epidemiology Studies in the 21st Century, GIVES-21）的研究人员，正在持续收集和更新全球IBD流行病学数据，特别是来自新兴工业化地区和欠发达地区的高质量人群研究数据。他们的工作，就是一场持续进行中的全球健康“侦察”，为我们揭示IBD未来的发展轨迹，并为全球公共卫生决策提供科学依据。

IBD的全球演变史，是慢性非传染性疾病在全球化背景下复杂互动的一个缩影。通过将流行病学数据、机器学习和数学模型相结合，这项研究不仅为IBD提供了一个精密的“进化”框架，也为理解其他与社会经济发展相关的慢性病提供了借鉴。对于我们大学生来说，这不仅仅是一份科学研究报告，更是一个引发思考的案例：健康问题如何跨越国界、与社会变迁交织，以及数据分析和跨学科合作在全球健康挑战中的巨大潜力。

未来，我们能否通过环境干预和精准预防，改变IBD的流行病学轨迹，加速驶向那个“患病率平衡期”？这有赖于科学的持续探索，有赖于公共卫生的共同努力，也有赖于我们每个人对自身健康和环境的关注。这场“肠道风暴”的全球迁徙还在继续，但希望的曙光，也许就在我们对预防和早期干预的不懈追求中。