Science Advances：确定了儿童癌症神经母细胞瘤的新药物靶标
来源：生物谷 2021-02-10 09:15
Science Advances：确定了儿童癌症神经母细胞瘤的新药物靶标
迄今为止最大的儿童癌症--神经母细胞瘤单细胞研究，已经回答了有关疾病起源的重要问题。来自Wellcome Sanger研究所、Great Ormond Street医院（GOSH）和Princess Máxima儿科肿瘤中心的研究人员发现，所有的神经母细胞瘤都来自一种称为交感神经母细胞的胚胎细胞。
一项发表在《Science Advances》杂志上的研究，试图理解为什么神经母细胞瘤的严重程度不同，有些容易治疗，而另一些5年生存率相对较低。所有神经母细胞瘤都起源于交感神经母细胞，这一事实使它们成为一个有吸引力的药物靶点，因为这些细胞只存在于儿童的肿瘤中。
神经母细胞瘤是一种儿童癌症，表现出不同的疾病模式，从自发分解的肿瘤到高度侵袭性的癌症。神经母细胞瘤起源于神经嵴的异常分化，主要在胎儿肾上腺--肾脏上方的激素分泌腺髓质内，其遗传谱系与交感神经相关。肾上腺髓质细胞分化的不同阶段被认为是神经母细胞瘤的起源细胞，并被认为是临床表型多样性的基础。神经母细胞瘤是一直备受关注，因为它的严重程度在个体之间有很大的差异，有些儿童的神经母细胞瘤不经治疗就会消失，而另一些儿童的神经母细胞瘤是则不可治愈。
图1. 儿童神经母细胞瘤好发部位
这种差异促使研究人员提出这样一个问题：严重程度的范围是否可能是由子宫内不同发育阶段不同细胞类型的神经母细胞瘤引起的。单细胞mRNA测序技术的出现使得这成为可能，这是一种高分辨率的技术，可以根据单个细胞表达的基因来识别组织中存在的不同细胞类型。单细胞技术常应用于儿童癌症，这些分析可揭示肿瘤所采用和适应的特定细胞类型或发育过程。
研究人员首先对从妊娠早期和中期胎儿获取的七个肾上腺进行了单细胞mRNA测序（10x Genomics Chromium平台），获得了57972个细胞的基因表达数据。利用典型的人类肾上腺标记物，这些细胞可大致分为皮质细胞、髓质细胞和间充质细胞及白细胞。使用两种正交无偏方法（logistic回归和典型相关分析）将小鼠参考信号定量映射到人类数据中，确定了四种骨髓细胞类型的人类相关性，比较不同肾上腺的四种髓质细胞类型并没有发现它们在整体转录“同一性”上的显著差异。
图2. 七个人胎肾上腺的单细胞参考数据
接下来研究人员试图建立神经母细胞瘤细胞和人类胚胎髓质发育之间的关系。使用两个平台（Chromium 10x和CEL-Seq2）从两个不同中心的21个新鲜神经母细胞瘤标本中产生单细胞mRNA数据，代表了神经母细胞瘤的三个主要预后类别：低风险（n=3）、中风险（n=5）和高风险（n=13）。总共获得了19723个细胞，每个肿瘤的贡献各不相同，这些细胞分为四种主要细胞类型：白细胞（n=10593）、间充质细胞（n=4227）、带有雪旺基质标记物的细胞（n=665）和显示肾上腺髓质样特征的假定肿瘤细胞（n=3396）。
在这项分析中，只有肾上腺髓质样细胞，而不是间质或雪旺基质细胞被认定为癌细胞。研究人员发现神经母细胞瘤癌细胞并不能再现肾上腺的发育，而是呈现交感神经母细胞的状态，最重要的是，所有患者均出现交感神经母细胞状态。
图3. 神经母细胞瘤中癌细胞的鉴定
为了证实神经母细胞瘤癌细胞主要类似交感神经母细胞，研究人员分析了神经母细胞瘤批量转录组，发现交感神经母细胞mRNAs的清晰信号，从而证实了神经母细胞瘤的交感神经母细胞状态。肾上腺外的神经母细胞瘤也表现出交感神经母细胞信号。交感神经母细胞信号在神经母细胞瘤的主要危险组中存在，表明它超越了神经母细胞瘤的临床多样性。
图4. 临床注释的神经母细胞瘤队列验证
这项研究的资深作者、Princess Máxima儿科肿瘤中心的Jan Molenaar博士说：“我们的研究结果最引人注目的是，尽管神经母细胞瘤的临床表现多种多样，但在所有患者中都发现了一种普遍存在的神经母细胞瘤细胞类型。确认交感神经母细胞是所有神经母细胞瘤的根源，是了解疾病如何发展以及如何治疗疾病的重要一步。”
目前，许多癌症治疗会给患者带来严重的副作用。但近年来，技术的进步使研究人员能够识别健康人体细胞和癌变细胞内的生物过程（如特定基因的表达）之间的差异，从而加速了药物的开发。利用这些差异可以攻击癌细胞而不影响患者的健康细胞。
交感神经母细胞是一种在儿童出生后通常不存在的发育细胞类型，它的存在使其成为治疗神经母细胞瘤的一个有希望的药物靶点。
这项研究的资深作者、Great Ormond Street医院的Karin Strathof博士说：“神经母细胞瘤是一种不寻常的癌症，因为有些肿瘤不经干预就消失了，然而这种疾病仍然是所有儿童癌症中五年生存率最低的一种。这项研究填补了我们对神经母细胞瘤细胞认识上的重要空白，并揭示了新的治疗靶点。我希望通过靶向交感神经母细胞来开发新的、侵入性较小的治疗方法。”
除了有助于发现作为神经母细胞瘤根源的交感神经母细胞外，发育中肾上腺的单细胞参考图也将有助于人类细胞图谱项目的完善。该项目的目的是创建所有类型的人体细胞——生命的基本单位——的综合参考图，作为了解人类健康与诊断、监测和治疗疾病的基础。
来自Wellcome Sanger研究所和剑桥大学医院的资深研究者Sam Behjati博士说：“我们的研究表明，观察单个儿童癌细胞不仅能揭示一种，而且能揭示出多种新的治疗方法。这提出了一个令人兴奋的前景，即所有类型的儿童肿瘤的单细胞图谱可能会改变我们对儿童癌症的理解。”（生物谷 bioon）
原始出处：
1. Kildisiute G, Kholosy WM, Young MD, et al. Tumor to normal single-cell mRNA comparisons reveal a pan-neuroblastoma cancer cell. Sci Adv. 2021 Feb 5;7(6):eabd3311.
2. Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G, et al. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov 10;2:16078.
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