《自然》：57%的患者肿瘤消失！这个双免疫新辅助建奇功！

免疫检查点抑制剂极大地改变了癌症治疗格局，在癌症患者的全程治疗中都能够发挥作用。

近年来，很多研究锚定了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的重要地位，新辅助免疫治疗可以增加抗原特异性T细胞的扩增，改善患者临床结局，但同时，它也有一些潜在的局限性。

例如，如果在治疗期间出现3/4级免疫相关不良事件（IRAE），会导致手术延迟。在伊匹木单抗（3mg/kg）+纳武利尤单抗（1mg/kg）的新辅助治疗试验中，就有73-90%的患者出现3/4级IRAE，导致约27%的患者手术延迟[1,2]。

因此，既要能够成功调动T细胞，又不能具有太强的毒性，找到这样的新辅助免疫治疗组合对于患者来说非常重要。

在今天的《自然》杂志上，MD安德森癌症中心的研究人员发表了最新的临床试验（NCT02519322）成果[3]，可切除的III期或寡转移IV期黑色素瘤患者接受LAG-3抑制剂relatlimab+PD-1抑制剂纳武利尤单抗新辅助治疗，手术治疗和术后辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率为57%，总病理缓解率达到70%。在新辅助治疗中，未观察到3-4级IRAE。

任何级别的病理缓解的患者1年和2年的无复发生存率达到100%和92%，相比之下，无病理缓解的患者仅为88%和55%。

这一试验结果表明了relatlimab+纳武利尤单抗联合新辅助治疗具有高pCR率和安全性优势，进一步阐明了这一新免疫治疗组合的有效性和安全性。

这项试验在2018年9月19日至2020年9月23日间纳入了30例通过筛查评估的黑色素瘤患者，中位年龄为60岁，60%为IIIB期，26%为IIIC期，7%为IIID期，7%为M1A期。入组患者接受2次relatlimab（180mg）+纳武利尤单抗（480mg）新辅助治疗，每4周一次。第9周进行手术，术后辅助治疗时，以同样的剂量、同样的频率接受relatlimab+纳武利尤单抗治疗，共10次，随访2年。

试验设计

在30例患者中，有29例接受了2次新辅助治疗，1例由于无症状的肌钙蛋白升高，担心心肌炎的发生仅接受了一次，该症状与新辅助治疗无关，1例患者因新辅助治疗期间远端转移灶的发展而未能接受手术。29例接受了手术的患者中，27例如期接受手术，未能如期的2例中，1例由于上述心肌毒性，1例由于新冠大流行相关的医院手术限制。

27例患者接受了术后辅助治疗，56%完成了全程，33%因毒性停用辅助治疗，11%撤回了治疗同意。

共有17例（57%）患者达到pCR，2例（7%）接近pCR（定义为存活的肿瘤＞0%，但≤10%），2例（7%）部分病理缓解（pPR，定义为存活的肿瘤＞10%，但≤50%），8例（27%）无病理缓解（pNR，定义为存活的肿瘤＞50%）。

整体来看，63%的患者达到明显病理缓解（pCR+接近pCR），70%（pCR+接近pCR+pPR）达到任何级别的病理缓解。

pCR、接近pCR、pPR、pNR和未接受手术的患者占比（a）和肿瘤较基线变化（b）

在意向治疗人群中，影像学总缓解率为57%，33%疾病稳定，10%疾病进展。

30例患者的中位随访时间为24.4个月，1年和2年无事件生存（所有患者从治疗开始到复发的时间）率分别为90%和81%。接受手术的患者1年和2年无复发生存（从手术到复发的时间）率分别为97%和82%。

pCR患者的1年和2年无复发生存率分别为100%和91%，而无pCR患者为92%和69%（P=0.10）。对于任何级别的病理缓解的患者，1年和2年无复发生存率分别为100%和92%，无病理缓解的患者则为88%和55%（P=0.005）。所有患者的1年和2年总生存率分别为93%和88%。

任何级别的病理缓解患者和无病理缓解患者的生存率变化（c）；所有患者的生存率变化（d）

在新辅助治疗的8周内，没有患者出现3/4级IRAE，26%的患者在术后辅助治疗期间发生3/4级IRAE，33%的患者因毒性中止辅助治疗。最常见的IRAE为继发性肾上腺皮质功能不全（23%）。

生物标志物分析显示，基线肿瘤样本中的LAG-3和PD-1水平与病理缓解不相关，治疗应答者（定义为手术时存活的肿瘤＜50%）的治疗前肿瘤样本中CD45+细胞水平更高。应答良好的患者治疗后的肿瘤样本中效应CD8+T细胞亚群（CD8+CD45ROlow）和记忆CD4+T细胞亚群（CD4+CD45RO+TCF7+CD28+BTLA+TIGIT+）增加，M2巨噬细胞亚群减少。

在血液中，治疗后应答良好的患者EOMES+CD8+T细胞呈增加趋势，在第5周差异达到最大。

因此，总的来说，对于可切除的III期或寡转移IV期黑色素瘤患者来说，relatlimab+纳武利尤单抗新辅助治疗可提供高pCR率，有任何级别的病理缓解的患者2年无复发生存率有显著改善，且安全性和耐受性良好。

这些数据补充了RELATIVITY-047试验[4]的结果，表明除了不可切除的转移性黑色素瘤患者外，可切除的黑色素瘤患者接受relatlimab+纳武利尤单抗治疗也有显著获益，为扩大这种新的联合免疫疗法的应用提供了证据。

参考文献：

[1] Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655-1661.

[2] Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649-1654.

[3] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05368-8

[4] Tawbi H A, Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(1): 24-34.