研究人员揭示肿瘤相关巨噬细胞新亚型的作用及机制

中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士课题组在《细胞与分子免疫》（Cellular & Molecular Immunology）上，发表了题为A subpopulation of CD146+ macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome的研究成果。该研究报道了一群CD146+的抗肿瘤巨噬细胞亚型，为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了新策略。

免疫治疗是当前肿瘤治疗领域颇具前景的方式，而肿瘤微环境的复杂性遏制了肿瘤治疗的有效性。肿瘤相关性巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是肿瘤微环境中占比较多的免疫细胞，因高异质性和强可塑性成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。解析TAMs细胞表型和功能并阐明其作用机制有助于设计新的肿瘤治疗策略。

课题组前期报道了CD146分子在高脂微环境中不同来源（外周浸润及脂肪组织定居）巨噬细胞促炎性极化过程中的作用和调控机制。联系到肿瘤微环境中巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的重要作用，课题组进一步揭示了该群细胞对肿瘤发展的影响。

本研究通过检测小鼠荷瘤模型和临床肿瘤样本，发现肿瘤微环境中存在CD146+的巨噬细胞。这群细胞主要存在于肿瘤组织的边缘，发挥M1样巨噬细胞的抗肿瘤效应。随着肿瘤的进展，这群巨噬细胞在肿瘤微环境的驯化下上调STAT3信号。该信号会抑制CD146的表达，从而使该群细胞逐渐丧失CD146，表现为M2样表型；CD146的下调导致JNK信号的上调，进而上调表达MDSC募集相关的趋化因子和TMEM176B。后者是巨噬细胞炎症小体活化的抑制分子。CD146下调引起的综合作用进一步抑制T细胞的抗肿瘤效应，从而促进肿瘤的进展（如图）。该工作揭示了CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制。考虑到CD146是肿瘤血管的治疗靶标，该研究发展了抗CD146功能性抗体AA98联合TMEM176B抑制剂的肿瘤联合治疗策略。这一策略具有更好的抗肿瘤效果。上述成果为靶向TAM的肿瘤治疗提供了新见解。

研究工作得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会的支持。北京市理化分析测试中心科研人员参与研究。首都医科大学附属地坛医院为本研究提供临床样本。

CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制