Nat Biomed Engin：科学家利用CRISPR-Cas9成功实现T细胞重编程 有望开发出新型抗癌疗法

2019年8月1日 讯 /生物谷BIOON/ --从20世纪80年代开始，研究人员就提出了一种理念，即对患者自身的免疫细胞进行遗传修饰使其有效抵御机体感染和肿瘤，但截至目前为止，修饰后的T细胞仍然无法像天然T细胞一样有效发挥作用，这无疑限制了其在临床中使用的价值。近日，一项刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的研究报告中，来自慕尼黑工业大学的科学家们通过利用新型的CRISPR-Cas9基因编辑工具成功对T细胞进行工程化修饰，使其更像机体生理性质的免疫细胞。

图片来源：K. Schober/Technichal University of Munich

目前有两种形式的T细胞疗法，即受体接受来自供体的细胞，或提取受体机体的T细胞，在实验室中进行遗传重编程使其能够有效抵御感染和肿瘤。虽然第一种方法被证明在临床模型中是非常成功的，但重编程T细胞的手段目前仍然存在一定问题。

修饰T细胞受体

研究者Dirk Busch教授表示，这项研究中，我们利用基因剪刀CRISPR-Cas9技术首次开发出了与机体天然副本非常相似的修饰T细胞，其或能帮助解决很多临床问题。常规的方法和新方法都能够靶向作用T细胞受体，该受体位于细胞表面，其能识别病原体或肿瘤细胞相关的特殊抗原，以便T细胞进行攻击；每一个受体都由两种互联的分子链组成，每一条链的遗传信息都能被遗传修饰产生新型手提，从而识别任何抗原，以这种方式，研究人员就能够实现对T细胞的重编程。

利用CRISPR-Cas9基因剪刀来实现定向交换

常规方法的问题在于，新受体的遗传信息会被随机插入到基因组中，这就意味着，T细胞会由新旧受体同时产生，或者受体仅有一条旧链或一条新链；因此，细胞就并不会像机体天然的生理性T细胞一样有效发挥作用了，而且其还会以不同的方式被控制，此外，链的混合还会诱发危险的副作用产生。研究者Kilian Schober解释道，利用CRISPR技术，如今我们就能够利用新的受体来完全替代天然受体，因为我们能够将其插入到基因组中的相同位点，此外我们还能够移除两条链的信息以便不再掺入任何混合的受体。

接近天然的属性

研究者解释道，这种新修饰的T细胞的优势在于其更像机体中天然的生理性T细胞，而且还能被灵活改变，其能够像生理性的细胞一样被控制，同时拥有相同的结构，并能被遗传修饰，在细胞培养物中，T细胞能够以一种几乎完全与天然T细胞一样的方式被修饰。

最后研究者Dirk Busch表示，另外一个优势在于，这种新方法能够促进多个T细胞被同时修饰，以便其能够识别不同的靶点并能被组合使用；这对于癌症疗法的开发非常重要，因为肿瘤往往具有高度的异质性；后期研究人员计划在临床前小鼠模型中调查这种新修饰的细胞及其特性，这或许是未来进行人类临床试验的关键一步。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kilian Schober, Thomas R. Müller, Füsun Gökmen, et al. Orthotopic replacement of T-cell receptor α- and β-chains with preservation of near-physiological T-cell function, Nature Biomedical Engineering (2019). DOI:10.1038/s41551-019-0409-0