NRCO权威综述：肺癌围术期免疫治疗正高歌猛进，当前的挑战和未来的机遇这篇文章说清楚了！

最近三年，绝对是可手术非小细胞肺癌（NSCLC）围术期免疫治疗的“收获季节”，关键临床研究成果相继揭晓：2021年免疫辅助治疗的IMpower010研究率先“撞线”，2022年免疫新辅助治疗的CheckMate-816研究双主要终点“双喜临门”，2023年又有两项采用“夹心饼”免疫治疗模式的III期研究宣告成功。

接连不断的捷报，当然会让人对NSCLC围术期免疫治疗充满期待，但或许发展越是火热，就越需要一点“冷思考”：比如截至目前，临床研究还无法明确哪一种治疗模式才是改善患者生存、提升临床治愈率的最优解，类似的问题还有单药与联合治疗之争、不同疗效终点向总生存期（OS）获益的转化程度等等。

新生事物发展就是这样，及时看清前路才是关键。近期，欧美多国专家就在《自然评论·临床肿瘤学》上共同撰文[1]，盘点了截至2023年中NSCLC围术期免疫治疗取得的进展，以及未来的机遇与挑战。太长不看？绝对后悔！

论文首页截图

NSCLC围术期不同免疫治疗模式的作用机制

1）免疫辅助治疗

可手术NSCLC在术后的复发和转移风险较高，这主要与患者体内仍残存有肉眼不可见的微转移灶有关，且由于手术创伤、应激等原因，患者术后往往会处于短暂的免疫抑制状态[2]；因此在术后尽快使用免疫辅助治疗，有望逆转免疫抑制来擒住微转移灶，还有望与临床实践中长期使用的辅助化疗实现协同增效。

2）免疫新辅助治疗

相较免疫辅助治疗，学界认为免疫新辅助治疗在理论上有多重优势[2]，即使不谈缩瘤降期等外科获益，在尚未切除原发肿瘤前，患者体内肿瘤新抗原数量也较多，使用免疫治疗就能更好地调动更广泛的抗肿瘤免疫应答，并有效扩增肿瘤特异性记忆T细胞，且新辅助治疗还可较早通过病理检查预估疗效。

3）“夹心饼”式免疫治疗

当前取得临床研究成功的“夹心饼”模式，均为术前免疫+化疗新辅助治疗，再配合术后为期约1年的免疫辅助治疗，从而集新辅助和辅助治疗的获益于一身，目前仍在进行中的关键临床III期研究也多为“夹心饼”式。

不同免疫治疗模式的作用机制示意图

免疫新辅助治疗现状

2018年登上《新英格兰医学杂志》的Checkmate-159（CA209-159）研究，首次证实免疫新辅助治疗可有效缩瘤降期，并使45%患者达到主要病理学缓解（MPR），10%达到病理学完全缓解（pCR），且初步疗效也转化为高达80%的5年生存率。

自此之后，免疫新辅助治疗就开始一路狂奔，成果亮眼的临床I/II期研究层出不穷，不过治疗方案逐步从Checkmate-159研究的免疫单药治疗，转变为MPR/pCR率更高的免疫联合治疗，其中免疫+化疗联合方案的探索进度最快。

如作为最先报告阳性结果的新辅助治疗临床III期研究，CheckMate-816研究即使用术前3个周期的纳武利尤单抗+含铂双药化疗（术后患者可接受辅助化疗/放疗/放化疗，但不同于免疫“夹心饼”模式），在pCR率（24.0%/2.2%）和中位无事件生存期（EFS，31.6个月 vs. 20.8个月）双主要终点上均达到阳性结果。

除免疫+化疗方案外，NEOSTAR、NEOpredict-Lung（纳武利尤单抗+LAG-3抑制剂Relatlimab）等研究还初步探索了双免疫方案的可行性；2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，免疫+抗血管联合新辅助治疗方案也正式亮相（EAST ENERGY研究），其MPR/pCR率分别为50%和33%，但副作用问题较为突出[4]。

新辅助阶段免疫单药/联合治疗的疗效数据对比

免疫辅助治疗现状

免疫辅助治疗已有IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS两项关键临床III期研究达到无病生存期（DFS）主要终点，但两项研究的设计和疗效数据有所区别：IMpower010研究纳入患者需完成术后辅助化疗，阿替利珠单抗辅助治疗1年的方案可显著延长II-IIIA期患者中位DFS，以及PD-L1阳性II-IIIA期患者中位OS。

KEYNOTE-091/PEARLS研究的主角则是帕博利珠单抗，且不强制要求患者入组前接受辅助化疗（但实际有>85%患者接受化疗）；免疫辅助治疗在全人群中达到DFS阳性结果，但却未能显著延长PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的中位DFS，这一点与IMpower010研究截然相反，也引起了学界的广泛关注和激烈讨论。

上述两项研究的亚组分析还显示，IIIA期患者可能是从免疫单药辅助治疗中获益最显著的人群，但无法更进一步阐明指导用药的患者特征或生物标志物，可能有待正在进行的BR.31、ANVIL等研究给出答案，但稍显遗憾的是，在设计上应用分子残留病灶（MRD）的免疫辅助治疗研究（MERMAID系列研究）据称已提前“被砍”。

正在进行中的免疫辅助治疗关键临床研究

“夹心饼”式免疫治疗现状

主要探索免疫新辅助治疗可行性的NADIM、LCMC3等标志性临床早期研究，其实都同时给“夹心饼”式免疫治疗的可行性提供了证据，特别是患者长期生存率相当出色，如NADIM研究中IIIA期患者的3年OS率高达81.9%[5]，后续开展的随机对照研究NADIM II，也于近期正式发表了出色的生存获益数据。

而在2023年，AEGEAN、NEOTORCH、KEYNOTE-671三项设计相似的随机对照临床III期研究，相继公布MPR/pCR和EFS阳性结果，标志着“夹心饼”式免疫治疗全面成功，奇点糕此处就不列举疗效数据了。不过截至本文发稿时，“夹心饼”式免疫治疗尚未正式获批应用，可能与上述研究OS数据均未成熟有关。

其它正在进行的“夹心饼”式免疫治疗关键临床III期研究中，新辅助阶段采用免疫+立体定向放疗（SBRT）方案的KEYNOTE-867研究也值得关注，此前在临床II期研究中，免疫+SBRT方案治疗的MPR/pCR率为53.3%/26.7%[6]。

说了这么多大家耳熟能详的成果，NSCLC围术期的免疫治疗，前景似乎是一片光明，可是哪有100%顺利的事情呢？接下来就该进入机遇与挑战的篇章啦。

NSCLC围术期免疫治疗的机遇与挑战

外科手术考量

不论是哪种围术期免疫治疗模式，都不能“喧宾夺主”、取代外科手术切除，这也是免疫新辅助和辅助治疗的差异所在：前者虽然可以缩瘤降期、更好地激活免疫应答，但也确实存在治疗期间因病情进展或显著副作用，导致患者失去手术机会的风险，而免疫辅助治疗则不会对外科手术进程产生影响。

从外科视角看免疫新辅助和辅助治疗的差异

在关键临床III期研究中，接受免疫新辅助治疗或“夹心饼”式免疫治疗的患者，至多有20%无法按计划完成外科手术切除，甚至有II期研究报告称，接受免疫新辅助治疗患者的术后90天内死亡率高达9%[7]，这可能与免疫治疗激活的免疫和炎症反应过强有关，外科医生必须全盘考虑、权衡每一例患者的利弊。

此外，现有的免疫新辅助治疗研究均未考虑“转化治疗”，即将初始判定不可切除的NSCLC转化为可切除的用法，研究入组患者均为初治可切除患者（大多为IB-IIIA期，少数含IIIB期患者），对减少手术中肺切除范围的影响也不明显，这些问题有待后续研究给出答案。

临床实践适用性问题

就治疗依从性而言，免疫新辅助治疗一般只需2-4个21天周期，因此大多数患者能够接受，但为期1年的免疫辅助治疗就不同了，IMpower010和KEYNOTE-091研究的辅助治疗完成比例分别只有65%和52%，未来临床医生可能需要基于新辅助治疗或生物标志物情况，筛选最有可能获益或最需要免疫辅助治疗的患者。

另一大问题则是免疫新辅助/辅助治疗，与当前临床常规诊疗流程的“兼容性”，例如免疫辅助治疗前患者是否必须经受辅助化疗、具体应采用何种含铂化疗方案；免疫新辅助治疗前是否需检测EGFR/ALK等驱动基因突变等，现有临床研究的相关亚组分析普遍样本量偏小且非预设，回答这些问题仍比较困难。

液体活检和生物标志物的应用

多项免疫新辅助治疗临床研究都开展过ctDNA检测相关分析，普遍显示新辅助治疗后患者ctDNA水平下降乃至完全清除，与更高的MPR/pCR率及患者更好的长期预后有关，特别是CheckMate-816研究中，ctDNA完全清除患者有46%达pCR，因此将基于ctDNA的液体活检与影像学等手段联合使用，有较好的临床价值。

免疫辅助治疗中目前流行的评估标准，则是近年来备受关注的分子残留病灶（MRD），检测指标也主要是ctDNA，但IMpower010研究的探索性分析显示，患者术后MRD是否阳性，对阿替利珠单抗的治疗获益影响不大，MRD仅应作为预后评价指标而非免疫疗效预测指标[8]，未来可能需要更精准动态的评估手段。

MRD对免疫辅助治疗的指导意义

（图片来源：Critical Reviews in Oncology/Hematology）

驱动基因阳性患者的治疗

针对EGFR、ALK等常见驱动基因突变，以及罕见驱动基因变异的TKI类靶向药已非常成熟，靶向辅助治疗已有标志性的ADAURA研究结果公布，新辅助治疗临床研究也接近收获期，但对存在TP53、STK11等常见共突变，且尚无靶向药可用的患者，是否应行围术期免疫治疗仍是“知识盲区”，亟需相关分析。

辅助治疗用药时长问题

IMpower010和KEYNOTE-091研究均将免疫辅助治疗时长定为1年（即17个周期），但并无法验证1年时长是否为最优解。从免疫治疗用于晚期NSCLC的经验来看，达到缓解的患者持续用药可长期获益，而在免疫辅助治疗阶段，可能需要以新辅助治疗的病理应答情况即是否达到MPR/pCR，或患者基线特征来判断用药时长。

临床研究终点选择问题

OS无疑是抗癌治疗临床研究的金标准，但在可手术NSCLC的临床研究中，得到OS结果往往需要较长时间的随访，且结果还会受到许多因素的干扰，如晚期NSCLC靶向和免疫治疗临床研究中，后线治疗就有极大的影响。

围术期免疫治疗关键临床研究中，OS基本都作为次要终点，MPR/pCR和DFS、EFS等“替代终点”普遍是研究主要终点，但仍无权威证据提示“替代终点”对OS的预示意义。此外，免疫治疗还可能通过预防继发/第二次恶性肿瘤发生，改善临床研究OS数据，具体影响幅度则需要更多数据和更长久的随访。

疾病复发后的免疫治疗“再挑战”

晚期NSCLC免疫治疗临床研究数据显示，对疾病复发/进展患者尝试免疫再挑战有一定获益[9]，在可手术NSCLC患者中的可行性则尚无证据，如现有临床研究的随访较为完善，应尽快评估免疫再挑战对患者预后的影响，以及最优的治疗模式、用药时长等，这也是临床医生和患者高度关注的问题。

结语

从上面的一系列问题可以看出，可手术NSCLC围术期免疫治疗的“大厦”还远未建成，天空飘着各种各样颜色的云，解决这些问题不仅需要更多的临床研究和数据，还需要先进的检测手段、常态化多学科会诊和药物可及性等方面的改进，众人拾柴火焰高、多方面努力肺癌治愈希望才高嘛。

参考文献：

[1]Mountzios G, Remon J, Hendriks L E L, et al. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer—opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.

[2]Matzner P, Sandbank E, Neeman E, et al. Harnessing cancer immunotherapy during the unexploited immediate perioperative period[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020, 17(5): 313-326.

[3]Liu J, Blake S J, Yong M C R, et al. Improved efficacy of neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastatic disease[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(12): 1382-1399.

[4]Aokage K, Shimada Y, Yoh K, et al. Pembrolizumab and ramucirumab neoadjuvant therapy for PD-L1-positive stage IB-IIIA lung cancer (EAST ENERGY)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(Supplement_16): 8509.

[5]Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage IIIA non–small-cell lung cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(25): 2924-2933.

[6]Altorki N K, McGraw T E, Borczuk A C, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 824-835.

[7]Wislez M, Mazieres J, Lavole A, et al. Neoadjuvant durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC): results from a multicenter study (IFCT-1601 IONESCO)[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2022, 10(10): e005636.

[8]Zhou C, Thakur M D, Srivastava M K, et al. 2O IMpower010: Biomarkers of disease-free survival (DFS) in a phase III study of atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(Supplement 7): S1374.

[9]Rodriguez-Abreu D, Wu Y L, Boyer M, et al. OA15. 06 Pooled Analysis of Outcomes with Second-Course Pembrolizumab Across 5 Phase 3 Studies of Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9 Supplement): S42-S43.