Gut：科学家发现能帮助抵御人类肝细胞癌的新型免疫治疗性靶点

免疫检查点阻滞疗法（ICB，Immune checkpoint blockade）改善了癌症的治疗，然而，为何大多数的肝细胞癌（HCC）患者对PD-1的免疫检查点阻滞疗法能产生抗性，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Gut上题为“Isoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patients”的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究揭示了名为Δ42PD-1的异型程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在抑制杀伤性T细胞功能方面的关键作用，杀伤性T细胞对于杀灭肝细胞癌患者机体的癌细胞非常重要。

这是一项重要的研究突破，因为其阐明了Δ42PD-1会导致杀伤性T细胞更强的功能性丧失，同时揭示了PD-1靶向性免疫检查点阻滞疗法失败背后的分子机制；此外，靶向作用Δ42PD-1的抗体药物或能在动物模型中抑制肝细胞癌的进展，这与PD-1途径无关。肝细胞癌在中国的肝癌患者中占到了92.3%的比例，2018年的诺贝尔生理学或医学奖就授予给了利用PD-1靶向性抗体（比如纳武单抗）来抑制负面免疫调节的癌症免疫检查点阻滞疗法，免疫检查点阻滞疗法最终会使得一些癌症患者的生存期延长甚至治愈某些患者；然而，这类疗法对于大约80%的肝细胞癌患者都是没有效果的，因此，理解免疫检查点阻滞疗法不成功背后的机制对于发现一种新型治疗性靶点从而挽救更多肝细胞癌患者的生命非常关键。

研究人员发现，能表达Δ42PD-1（并非PD-1）的人类T细胞在未治疗的肝细胞癌患者中占到了高达71%的比例，Δ42PD-1阳性的T细胞主要存在于肿瘤组织中，其与较差的肝细胞癌患者预后直接相关，此外，相比PD-1阳性的T细胞而言，Δ42PD-1阳性的T细胞的杀伤性功能或许会更弱，利用纳武单抗（一种PD-1靶向性免疫检查点阻滞疗法药物）来治疗肝细胞癌患者甚至还会增加Δ42PD-1阳性的T细胞的数量，尤其是在肿瘤进展的患者中。

图片来源：https://gut.bmj.com/content/early/2022/11/25/gutjnl-2022-327133

研究者表示，肿瘤内的Δ42PD-1阳性T细胞能通过激活toll样受体4介导的炎症来促进肝细胞癌生长，代替了纳武单抗，抗Δ42PD-1抗体或能通过阻断Δ42PD-1-TLR4轴来抑制三种肝细胞癌/人源化小鼠模型机体中肿瘤的生长。这些研究结果不仅揭示了不成功的PD-1靶向性免疫检查点阻滞疗法背后的机制，还识别出Δ42PD-1或许能作为一种肝细胞癌免疫疗法的新型治疗性靶点。这一重要的研究发现或许能提供相应的科学证据表明，Δ42PD-1或许能作为一种新型的药物靶点来帮助抵御肝细胞癌和其它相关的癌症，并且能帮助促进用于抵御肝细胞癌和相关人类癌症/疾病的免疫疗法的人源化Δ42PD-1特殊抗体的临床开发。

研究者Chen Zhiwei说道，我们是第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组，这项研究中，我们不仅发现了人类T细胞中Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生的双重活性，还产生了一种用于肝细胞癌疗法的潜在抗Δ42PD-1抗体药物。除了针对肝细胞癌的免疫疗法外，抗Δ42PD-1抗体还能作为一种预防肝细胞癌复发的药物，同时还不会在肝脏移植后诱导移植排斥反应。

综上，本文研究结果不仅揭示了肝细胞癌患者对PD-1免疫检查点阻滞疗法耐受背后的机制，还识别出了用于开发肝细胞癌免疫疗法的抗Δ42PD-1抗体。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhiwu Tan，Mei Sum Chiu,Xinxiang Yang, et al. Isoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patients, Gut (2022). DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327133