改造脂肪细胞竟能抗癌？Nat Biotechnol：CRISPRa修饰的脂肪细胞可显著抑制肿瘤发展进程

在癌症研究领域，一直以来，肿瘤细胞独特的代谢方式都是科学家们关注的焦点。肿瘤细胞如同疯狂的“掠夺者”，为了满足自身快速增殖的需求，会想尽办法摄取和代谢大量营养物质。它们能重新编程代谢途径，即便在氧气充足的情况下，也偏好通过有氧糖酵解来获取能量，这种现象被称为“Warburg效应”。同时，在缺氧环境中，肿瘤细胞还会增加脂质的利用。

针对肿瘤细胞的这些代谢特点，科研人员尝试了多种方法来阻断其营养供应，抑制肿瘤生长。比如，研发针对糖酵解和脂质代谢关键靶点的药物，但这些方法都存在一定的局限性。就在大家不断探索新的治疗策略时，一项发表于Nat Biotechnol的研究Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models带来了新的希望——脂肪组织调控移植（AMT）技术。

AMT技术巧妙地利用了白色脂肪组织的两个特性。一方面，白色脂肪组织可以通过吸脂轻松获取，并通过手术植入体内；另一方面，它能够通过特定方式转变为类似棕色脂肪的组织，这个过程被称为“褐变”。研究人员利用CRISPRa技术，上调白色脂肪细胞中UCP1、PPARGC1A或PRDM16等基因的表达，成功诱导了脂肪细胞的褐变，使其具备更强的葡萄糖和脂肪酸摄取及代谢能力。

研究人员通过一系列实验验证了AMT技术的抗癌效果。在体外实验中，将CRISPRa修饰的脂肪细胞与多种癌细胞（如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌细胞）共培养，结果令人振奋：癌细胞的增殖明显受到抑制，葡萄糖摄取、糖酵解和脂肪酸氧化能力也显著降低。这表明，修饰后的脂肪细胞就像“营养抢夺者”，从癌细胞手中夺走了关键营养物质，让癌细胞的生长“力不从心”。

图 1：CRISPRa修饰的脂肪细胞在体外抑制癌细胞生长

在动物实验中，研究人员构建了肿瘤异种移植模型和遗传小鼠模型。在异种移植模型中，将UCP1-CRISPRa修饰的人脂肪类器官与癌细胞共移植到免疫缺陷小鼠体内，发现肿瘤体积明显缩小，同时肿瘤的增殖、糖酵解、脂肪酸氧化相关基因表达下降，缺氧和血管生成情况也得到改善。在胰腺癌和乳腺癌的遗传小鼠模型中，植入UCP1-CRISPRa修饰的脂肪类器官同样有效地抑制了肿瘤的发展，降低了肿瘤代谢和增殖相关基因的表达，减少了缺氧和血管生成，还增加了癌细胞的凋亡。

图 2：将异种移植物与UCP1-CRISPRa修饰的人脂肪类器官共移植可抑制肿瘤生长

图 3：在胰腺癌和乳腺癌基因小鼠模型中植入UCP1-CRISPRa脂肪类器官可抑制癌症发展

更为重要的是，AMT技术在临床相关实验中也展现出了巨大的潜力。从人乳腺组织获取的脂肪细胞，经过UCP1-CRISPRa处理后，无论是在体外与乳腺癌类器官共培养，还是在体内植入免疫缺陷小鼠，都能显著抑制肿瘤生长。此外，AMT技术还可以通过诱导型AAV载体和细胞支架系统进行调控，进一步提高治疗的精准性和有效性。研究人员还发现，上调脂肪细胞中UPP1基因的表达，可以抑制依赖尿苷的胰腺导管腺癌的生长，这表明AMT技术具有针对不同癌症代谢特点进行个性化治疗的能力。

图 4：与UCP1-CRISPRa脂肪细胞（均来自解剖的乳腺组织）共培养的癌症类器官导致肿瘤抑制并预防癌症发展

总的来说，这项研究为癌症治疗开辟了一条全新的道路。AMT技术利用修饰的脂肪细胞，巧妙地靶向癌症的代谢途径，展现出了强大的肿瘤抑制能力。不过，目前该技术仍处于研究阶段，距离临床应用或许还有一段距离。但它无疑为癌症患者带来了新的希望，相信在科研人员的不懈努力下，AMT技术有望成为癌症治疗的有力武器，为攻克癌症这一难题贡献重要力量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nguyen HP, An K, Ito Y, et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol. Published online February 4, 2025. doi:10.1038/s41587-024-02551-2