Cell Death and Disease: LRRK2在自噬调节和帕金森氏病病理中的重要性
来源：生物谷原创 2023-08-29 15:28
Park8是编码富含亮氨酸的重复蛋白激酶2(LRRK2)的基因，它的突变与许多疾病有关。具体地说，Park8基因突变被认为是家族性帕金森病(PD)最常见的基因决定因素，但也与散发性帕金森病有关。
Park8是编码富含亮氨酸的重复蛋白激酶2(LRRK2)的基因，它的突变与许多疾病有关。具体地说，Park8基因突变被认为是家族性帕金森病(PD)最常见的基因决定因素，但也与散发性帕金森病有关。LRRK2具有复杂的结构域组织结构，具有多个蛋白质-蛋白质相互作用基序。然而，最有趣的事实是，LRRK2具有双重的酶活性，其代表的是由ROC(复合蛋白的RAS)和COR-结构域(ROC的CT端)组成的一个激酶域和一个GTP酶结构域。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05964-0
近日，来自英国癌症研究所比特森研究所的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“LRRK2 phosphorylation status and kinase activity regulate (macro)autophagy in a Rab8a/Rab10-dependent manner”的文章，该研究揭示了LRRK2磷酸化状态和激酶活性以Rab8a/Rab10依赖的方式调节(宏观)自噬。
富含亮氨酸的重复蛋白激酶2(LRRK2)基因的突变是帕金森病(PD)最常见的遗传原因，对克罗恩病和癌症的重要性也越来越大。LRRK2是一种既具有GTP酶活性又具有蛋白激酶活性的大分子复杂蛋白。此外，LRRK2的活性和功能也会受到其磷酸化状态的影响。
在这方面，许多LRRK2 PD相关突变体表现出结构性磷酸化簇S910/S935/S955/S973的磷酸化降低，但这些变化对LRRK2生理功能的作用尚不清楚。在本研究中，研究者认为S910/S935/S955/S973磷酸化位点在基础条件和饥饿条件下都是LRRK2介导的自噬的关键调节因子。
研究者发现，四重LRRK2磷酸化突变细胞(4xSA；S910A/S935A/S955A/S973A)在饥饿期间存在溶酶体功能受损，无法诱导和进行自噬。相反，特异性LRRK2激酶抑制剂MLI-2(100nM)或PF-06447475(150nM)处理也导致S910/S935/S955/S973的LRRK2磷酸化降低，但不影响自噬。
研究者证明了4xSA LRRK2磷酸化死亡突变体造成的自噬损害是由其增强的LRRK2激酶活性驱动的。从力学上证明了这涉及到LRRK2下游目标Rab8a和Rab10的磷酸化增加，因为4xSA LRRK2细胞中的自噬损伤被磷酸化缺陷突变体T72ARab8a和T73A Rab10的表达所抵消。同样，在表达病理性R1441C LRRK2 PD突变体的细胞中，观察到自噬减少和构成部位LRRK2磷酸化减少，这也显示出更高的激酶活性。
饥饿过程中S910/S935/S955/S973区域LRRK2磷酸化调控自噬的模型
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05964-0
综上所述，在4xSA LRRK2中观察到的自噬延迟以及在病理性LRRK2变体中观察到的自噬延迟突出了LRRK2构成部位的磷酸化状态与LRRK2在自噬调节中的激酶功能之间的联系，以及它们对PD病理的贡献。未来的工作将不得不确定Rab8a和Rab10干扰自噬过程的机制，并确定是否有其他与LRRK2相互作用的蛋白质参与其中。（生物谷 Bioon.com）
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