Sci Immunol：科学家揭示人类炎性肠病发病的分子机理

2022年2月8日 讯 /生物谷BIOON/ --慢性炎性肠病如今变得越来越普遍，然而直到现在，科学家们并不清楚引发炎性反应背后的原因；近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“XIAP restrains TNF-driven intestinal inflammation and dysbiosis by promoting innate immune responses of Paneth and dendritic cells”的研究报告中，来自慕尼黑工业大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型机制，其或能诱发XLP2中肠道菌群与肠道粘液层中细胞之间的问题性相互作用，XLP2是一种与炎性肠病相关的疾病，研究人员认为，相关研究结果或能应用到其它肠道疾病中并有望帮助开发新型治疗性药物。

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生活在人类肠道中的数十亿个细菌称之为肠道微生物组，其对于机体健康非常重要，能帮助机体进行消化等多种功能，因此，肠道中的免疫系统就必须被很好地进行调节，其应该仅会攻击有害的病原体而并非有用的微生物，然而，这种精细的平衡或许会被多种因素所破坏。导致罕见疾病XLP2的XIAP基因缺陷或会导致30%的病例出现慢性炎症表现，携带这种遗传缺陷的婴儿往往会在出生后表现出严重的症状，比如腹泻、腹痛、虚弱和体重下降等；截止到目前为止，科学家们还并没有理解其背后的分子机制并发现有效的疗法，除了干细胞移植外，其会涉及高风险的死亡率。

本文研究中，通过对培养皿中的肠道细胞（类器官）和动物进行研究后，研究人员识别出了炎性反应背后的分子机制，并阐明了其如何变得慢性化；研究者Yabal说道，先天性免疫系统或许会对肠道中的微生物过度反应，健康人类机体中的免疫系统或能清除引发疾病的细菌，随后就会恢复到休眠状态，但在一些XLP2患者中，致命性的连锁反应或许才刚刚开始。

每个人机体中都携带有toll样受体（TLRs），其能利用诸如细胞壁中的特殊分子结构来识别有害的微生物，当一种TLR与分子节后后，信号物质TNF和其TNFR1和TNFR2受体就会激活机体的免疫系统来消除病原体；然而，这似乎在XLP2患者机体中并不能正常发挥作用，相反，TNF与帕内特细胞（Paneth cells）上的TNFR1受体之间的结合或许就会导致这些细胞死亡，从而造成恶性循环，这或许是因为肠道粘液层中的帕内特细胞会产生抗菌物质同时还能确保肠道中的细菌平衡，这些细胞的丧失就会改变微生物组的组成，诸如梭菌等有益细菌就会受到攻击，并不再会扮演其正常的调节性角色，这就会再次激活宿主机体的免疫系统。

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研究者Percy Knolle说道，我们相信，这一原理或许也适用于其它炎性肠病而并不仅仅是针对XLP2患者，此外，研究人员在很多因多种原因所导致的炎性肠病患者中都观察到了潘内特细胞的功能异常。这些见解或有望帮助开发新型药物疗法，研究人员还能利用抑制TNF受体的药物来治疗慢性炎性肠病患者，然而这些分子的特异性或许不强，同时也会使TNFR1和TNFR2失活。研究者的实验结果表明，如果有一种能针对TNFR1受体的选择性抑制剂，其治疗效果或许会更好，目前研究人员仍然并不清楚为何一些人群会对这种疗法反应良好，而另外一些人群则对相同的疗法并没有反应。因此，目前研究人员开始将注意力转向机体的是影响免疫系统，该系统能在个体的一生中通过与病原体的接触来学习并形成特定的抗原，同时来研究其在肠道中所扮演的关键角色。

综上，本文研究结果表明，研究人员揭示了XIAP在介导表达TLR2的潘内特细胞和肠道树突状细胞恢复力上所扮演的关键角色，同时还能允许其来维持机体组织的完整性和微生物群落的平衡。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

ADAM WAHIDA,MADELEINE MÜLLER,XANDREAS HIERGEIST，et al. XIAP restrains TNF-driven intestinal inflammation and dysbiosis by promoting innate immune responses of Paneth and dendritic cells, Science Immunology (2021). DOI: 10.1126/sciimmunol.abf7235