Sirt5通过CPT2去琥珀酰化改善糖尿病心肌病心肌细胞脂肪酸代谢和心脏脂肪毒性

糖尿病性心肌病(DbCM)被广泛认为是心力衰竭(HF)的一个重要独立原因，是糖尿病相关心脏损伤的一个重要且可能致命的并发症。DbCM早期以舒张功能障碍为主要表现，随着时间的推移，舒张功能障碍可能发展为收缩功能障碍。即使在调整了多种危险因素后，DbCM患者的心力衰竭发生率仍然要高得多。因此，DbCM被扩大，以强调糖尿病患者心肌功能障碍的易感性增高。然而，临床试验表明，虽然强化血糖控制可以降低糖尿病患者心肌梗死的发生率，但并不能降低HF的再住院率。因此，迫切需要阐明潜在的机制，以确定DbCM的潜在治疗靶点。

DbCM被认为是一种心脏代谢紊乱，其特征是糖尿病心脏中有毒脂质代谢物的积累，这种现象被称为心脏脂肪毒性，这可能是由于心肌细胞脂肪酸(FA)摄取增加和/或线粒体FA摄取的变抗控制减少以及随后的全脂肪酸氧化(FAO)。事实上，在DbCM下，随着时间的推移，心肌细胞中的FAO不足以完全代谢所有摄入的FA。因此，过量的FA和FA衍生的中间代谢物，在心肌细胞中积累，导致心脏结构和功能异常，导致HF。长期以来，心脏FAO的增加被认为可以降低心脏葡萄糖利用和能量消耗。然而，对FAO的抑制结果却大相径庭，从有益、不变到有害的影响不一而足。因此，有必要探索更多对治疗DbCM有效的策略。

Sirtuins是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的进化保守的赖氨酸去乙酰化酶，在心脏代谢疾病的发病机制中起着关键作用。sirtuin家族由七个成员组成，包括Sirt1-7，其中Sirt1、Sirt2、Sirt3和Sirt6已被证明在DbCM中起关键作用。虽然Sirt4、Sirt5和Sirt7参与了脂肪酸代谢的调节，但它们在DbCM中的具体作用尚不清楚。与其他sirtuins不同，Sirt5除了去乙酰化外，还介导赖氨酸去琥珀酰化、去丙二醛化和去戊二酰化。Sirt5在心脏中显著表达，其缺失通过线粒体三功能酶亚基α的琥珀酰化破坏了FAO并降低了生理心脏功能。然而，Sirt5在DbCM发病机制中的确切作用尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103184

近日，来自中山大学孙逸仙纪念医院心内科的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Sirt5 improves cardiomyocytes fatty acid metabolism and ameliorates cardiac lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy via CPT2 de-succinylation”的文章，该研究揭示了Sirt5通过CPT2去琥珀酰化改善糖尿病心肌病心肌细胞脂肪酸代谢和心脏脂肪毒性。

脂肪酸(FA)摄取和氧化(FAO)之间平衡的破坏导致心脏脂肪毒性，成为糖尿病性心肌病(DbCM)背后的驱动力。Sirtuin 5 (Sirt5)是一种赖氨酸琥珀酰化酶，可以影响多种代谢途径，包括FA代谢。然而，Sirt5在心脏脂肪毒性和DbCM中的确切作用尚不清楚。本研究旨在阐明Sirt5在心脏脂肪毒性和DbCM中的作用及其潜在机制。

研究发现心肌Sirt5在糖尿病心力衰竭患者和小鼠中表达适度升高。在糖尿病小鼠中，Sirt5的消融加重了心功能障碍、肥厚和脂肪毒性，而强迫Sirt5的表达则改善了心功能障碍、肥厚和脂肪毒性。值得注意的是，Sirt5缺乏损害了FAO，但不影响糖尿病心脏摄取FA的能力，导致FA中间代谢物的积累，主要包括中链和长链脂肪酰基肉毒碱。

Sirt5在糖尿病患者及小鼠心肌中的表达

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103184

从机制上看，琥珀酰组学分析确定了肉碱棕榈酰基转移酶2 (CPT2)是Sirt5的琥珀酰化底物介质，它是参与脂肪酰基-肉碱再转化为脂肪酰基-辅酶a并促进FAO的关键酶。由于Sirt5缺乏，CPT2中Lys424的琥珀酰化显著增加，导致其酶活性失活，随后脂肪酰基肉毒碱积累。CPT2 K424R突变减轻了琥珀酰化修饰，抵消了Sirt5缺失介导的CPT2酶活性降低，从而减轻了Sirt5敲除引起的FAO损伤和脂质沉积。

CPT2 Lys424 Ksuc在Sirt5调节心脏FAO和脂肪毒性中的作用

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103184    

综上所述，研究者已经证明了Sirt5在预防DbCM中的新作用，并发现了Sirt5在调节FAO中具有新的功能的基底介质CPT2。Sirt5缺乏通过在Lys424位点琥珀酰化CPT2来损害FAO，从而加剧心脏脂肪毒性和DbCM。这些发现强调Sirt5和CPT2是治疗DbCM的有希望的新靶点。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maoxiong Wu et al. Sirt5 improves cardiomyocytes fatty acid metabolism and ameliorates cardiac lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy via CPT2 de-succinylation. Redox Biol. 2024 May 5:73:103184. doi: 10.1016/j.redox.2024.103184.