Adv Sci：扬州大学奚菊群等团队合作开发新的纳米酶抑制肿瘤生长与转移

肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位扩散至远端器官的过程，是肿瘤发展的最晚期阶段，也是致死率最高的阶段。肿瘤一旦发生转移，便可能迅速危及生命。因此，针对肿瘤转移机制的研究迫在眉睫、至关重要，但阐明其内在机制并制定有效干预策略，仍是亟待攻克的重大难题。

肿瘤细胞的迁移与侵袭是转移过程的关键环节。肿瘤细胞要实现转移，其内部的肌动蛋白需通过形成肌动蛋白束完成细胞骨架重构，进而改变细胞形态。肌动蛋白丝本身具有柔韧性，无法形成细胞膜突起，而肌动蛋白束可提供刚性支撑，抵御细胞膜的压力。束蛋白（Fascin）是一种丝状肌动蛋白结合蛋白，是调控细胞运动的核心分子，可将分散的肌动蛋白丝交联为笔直、致密且坚硬的肌动蛋白束，为静纤毛、丝状伪足等指状细胞膜突起的形成奠定基础，从而在促进肿瘤转移进程中发挥关键作用。

动物体内的束蛋白存在三种亚型（束蛋白-1、-2、-3），其中束蛋白-1（FSCN1）的高表达与肿瘤侵袭性密切相关。除了公认的促转移作用外，束蛋白还能增强肿瘤细胞对代谢应激的耐受能力，提升其干性特征，并诱导化疗耐药。因此，束蛋白被视为抑制肿瘤转移的潜在治疗靶点。但该药物为口服制剂，起效快但半衰期短，需每日多次给药，患者依从性较差。因此，亟待研发更高效的束蛋白靶向策略。

金属-酚类纳米酶由酚类配体与金属离子经配位自组装形成，其合成机制依托于金属-酚类配位化学。丹皮酚（Pae）是从牡丹根皮中提取的生物活性酚类物质，在临床前研究中被证实具有广谱抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭。但该物质存在代谢快、水溶性差、生物利用度低等缺陷，临床应用受限，且治疗时需使用高剂量，易加重全身毒性。

为解决上述问题，研究人员采用金属-酚类配位策略，利用丹皮酚分子中的酚羟基与过渡金属螯合，形成稳定的金属-丹皮酚复合物，从而提升其理化稳定性与生物活性。铜是人体必需的微量元素，在生物系统中具有双重作用：既是细胞色素c氧化酶等氧化还原酶的辅因子，也可通过铜结合蛋白调控细胞信号通路。近年来研究发现了铜依赖的新型治疗机制。因此，整合铜-丹皮酚纳米酶的催化活性与铜离子、有机配体的固有生物活性，有望构建探索新型治疗机制的独特平台。

本研究通过金属-酚类配体自组装，仿生模拟天然金属酶的金属配位微环境，制备出铜-丹皮酚纳米酶（CuPaeNs）。CuPaeNs可使肿瘤细胞形态由梭形变为圆形，与束蛋白特异性抑制剂NP-G2-044的作用效果一致。在多种金属-丹皮酚复合物中，仅CuPaeNs表现出靶向抑制束蛋白依赖的肌动蛋白成束活性的独特能力。机制研究表明，这一表型与束蛋白表达下调及束蛋白-肌动蛋白丝相互作用受阻相关，提示CuPaeNs兼具化学-催化治疗与细胞骨架靶向治疗的双重功能。为验证上述结论，研究人员选用高转移性黑色素瘤为模型开展实验。

体内外实验证实，CuPaeNs可协同诱导肿瘤细胞氧化损伤、破坏束蛋白的肌动蛋白成束活性，有效抑制黑色素瘤细胞的增殖与转移。进一步机制研究发现，CuPaeNs可通过调控束蛋白-YAP1-PFKFB3信号轴，抑制黑色素瘤细胞的糖酵解进程，从而阻断肿瘤转移所需的能量代谢。此外，乳腺肿瘤小鼠模型实验证实，CuPaeNs的治疗效果可拓展至黑色素瘤以外的肿瘤类型。

图形摘要（摘自Advanced Science）

综上，本研究构建了全新的金属-酚类纳米酶治疗平台，将活性氧催化生成与束蛋白靶向的细胞骨架重构相结合，为开发针对束蛋白高表达肿瘤的纳米酶靶向治疗方案提供了转化依据。