《免疫》：“累死”T细胞！科学家发现，肿瘤相关巨噬细胞竟会通过给CD8+T细胞呈递抗原造成其衰竭

近日，美国杜克大学医学院团队在Immunity期刊发表的研究论文显示，在著名的免疫“冷肿瘤”——胶质母细胞瘤（GBM）以及多种实体瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）而非其它有抗原呈递能力的细胞，才是通过呈递MHC-I类抗原，加速耗竭前体T细胞（Tex_prog）向终末耗竭T细胞（Tex_term）转化的幕后黑手[1]，以此为切入点来干预TAMs或可增敏免疫治疗。

一图总结论文核心内容

随着近年来基础研究的逐步深入，现在学界已经普遍接受了把耗竭T细胞分为Tex_prog和Tex_term两大亚群的观念，而且仍保留一定干细胞样特征，可进行自我更新来维持数量的Tex_prog（但细胞毒性相比Tex_prog偏弱），可能对免疫治疗是否起效更为重要[2]，但对于Tex_prog向Tex_term的转化过程及相关影响因素，研究还是远远不够的。

杜克大学团队的本次研究，就选择了T细胞耗竭现象非常显著的GBM为主要分析对象：对GBM浸润CD8⁺T细胞的分析显示，瘤内Tex_term的占比较黑色素瘤/肺癌脑转移灶更高，而Tex_prog占比偏低，但Tex_prog向Tex_term的转化，也是个动态的过程：将GBM细胞植入小鼠颅内后第9天时，Tex_prog仍占全部PD-1⁺CD8⁺T细胞的60%，但到第21天时占比就降到20%，同时Tex_term的占比则升高到70%。

GBM中浸润的CD8⁺T细胞逐渐从以Tex_prog为主转至以Tex_term为主

T细胞受体（TCR）测序显示，Tex_prog比Tex_term经历的抗原特异性TCR激活和克隆扩增偏少，即抗原刺激才是Tex_prog向Tex_term转化的驱动力，因此Tex_term的前身应该也是针对肿瘤抗原的肿瘤反应性CD8⁺T细胞，并以过继性细胞实验进行了证实；但敲除癌细胞的β2M表达，使癌细胞无法产生和呈递MHC-I类抗原，却不会影响Tex_prog向Tex_term的转化，说明呈递抗原的“另有其人”。

而在GBM肿瘤微环境中，能呈递抗原的细胞（即APCs）还可能有TAMs单核细胞、树突状细胞、小胶质细胞这几类。基于既往研究提供的细胞-细胞相互作用数据和各类细胞的占比（TAMs占瘤内浸润免疫细胞总数的40%），研究者们推测TAMs最有可能承担把MHC-I类抗原呈递给Tex_prog的职责，并在实验中证实TAMs内吞和表达MHC-I类抗原的能力最强，也是微环境中最常见的搭载MHC-I类抗原的APCs。

接下来的实验显示，清除肿瘤微环境中的TAMs（敲除关键趋化因子受体CCR2，并使用CSF1R单抗），可有效阻止Tex_prog向Tex_term的转化，清除其它APCs则无法起到相似效果；敲除TAMs在内的血细胞β2M表达，则会增加Tex_term的占比，且上述结论在黑色素瘤脑转移模型中也适用，或可外推到其它实体瘤脑转移。共培养实验则显示，TAMs呈递MHC-I类抗原诱导耗竭的作用，甚至大于癌细胞与肿瘤反应性CD8⁺T细胞直接共培养的效果。

最后，研究者们分别在胶质瘤和结直肠癌模型小鼠身上进行的实验显示，清除TAMs阻止Tex_prog向Tex_term转化，虽然不能逆转胶质瘤对免疫治疗的不应答，但可以进一步改善PD-1抑制剂对结直肠癌（MC38细胞系）的疗效；而研究还发现在MHC-I信号以外，TAMs和CD8⁺T细胞间还存在一些次要的相互作用，未来对它们的解码也可能发掘出宝藏。