《癌细胞》：MD安德森癌症中心团队发现，肿瘤竟会用乳酸菌对抗放化疗！

越来越多的研究表明，肿瘤具有独特的微生物组，这些肿瘤微生物组可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的生长、生存以及抗肿瘤免疫，从而导致肿瘤对放化疗或免疫治疗等治疗方法不敏感。然而，由于动物实验无法完全模拟出人类体内微生物组，临床样本采样和分析过程中又存在多重技术限制，肿瘤与微生物组之间复杂的相互作用仍未阐明。

外生型宫颈癌发生于宫颈黏膜表面，相对容易进行多次的肿瘤微生物组样本采集，这为得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Lauren E. Colbert和她的同事们提供了探索机遇。利用局部晚期宫颈癌患者的活检样本，他们发现，肿瘤里定植的惰性乳酸杆菌（L. iners）及其代谢产物能够改变肿瘤的代谢过程，从而介导肿瘤对放化疗的耐药性，L. iners水平与宫颈癌患者较差的临床结果有关。

文章于近日发表在Cancer Cell期刊上[1]。

论文首页截图

在这项研究中，共有101名局部晚期宫颈癌患者入组，均接受过标准的放化疗综合治疗方案。Lauren E. Colbert等人获取患者在治疗前、治疗期间、随访期间的多组活检样本和血液样本，进行深度测序、免疫分析、微生物培养。

结果显示，调整肿瘤分期、肠菌多样性等多因素后，肿瘤和血液里惰性乳酸杆菌（L. iners）丰度较高与患者较差的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）相关（HR 5.79，95%CI 1.98-16.95；p=0.001）（HR 8.60，95%CI 1.77-71.77；p＜0.01）。在另外招募的患者组中进行验证，结果表明L. iners是预后的独立预测因子。

从宫颈癌肿瘤样本中分离培养的L. iners[2]

为了解L. iners与肿瘤相互作用的机制，研究者们生成宫颈癌患者来源的类器官，并从患者的宫颈癌组织样本中分离出L. iners进行培养。

他们发现，和对照组相比，与L. iners培养上清液共同孵育的类器官肿瘤生长更活跃、肿瘤体积更大，对放化疗的耐药性更强。而且，用紫外线灭活或PBS缓冲液清洗都不会增加类器官对放化疗的敏感性，说明是L. iners分泌的代谢物而非L. iners本身（细胞壁成分）引起的放化疗耐药性。

与L. iners共孵育促进类器官肿瘤生长

进一步研究表明，L. iners作为一种兼性厌氧菌，在肿瘤的低氧环境中能够高效代谢产生L-乳酸。大量的L-乳酸促使肿瘤细胞的代谢过程发生改变，肿瘤细胞不再依赖于葡萄糖，而是增加对乳酸的利用，乳酸代谢信号通路以及其它相关通路上调，从而应对放化疗引起的细胞应激反应，提高DNA损伤修复能力和细胞增殖能力，从放化疗中存活下来。

值得注意的是，L. iners实际上是宫颈和阴道中的常见微生物，且几乎只在宫颈和阴道中定植。经基因测序和功能分析，研究者们发现宫颈癌患者的L. iners不同寻常，在癌症发生之前或发生时便出现基因变异，产生L-乳酸的功能得到增强，让肿瘤如虎添翼。

除此之外，依据宫颈癌患者的L. iners基因表达特征，研究者们鉴定出几种与之类似的乳酸菌，并发现其瘤内定植水平较高与非小细胞肺癌（27个月 vs 59个月；p<0.0001）、结直肠癌（50个月 vs 84个月；p=0.0025）、头颈部鳞状细胞癌（20个月 vs NR；p=0.0017）、皮肤癌（6个月 vs NR；p=0.0041）的较低无复发生存期相关。

L. iners与宫颈癌互作机制（A）以及对肿瘤代谢的影响

基于这些发现，Lauren E. Colbert及其同事们目前正在开发新的策略来克服放化疗的耐药性。他们提到，可以通过局部使用甲硝唑等药物来改变阴道微生物组定植，这个方法廉价且风险相对较低。另外，除了靶向微生物组的局部治疗，靶向乳酸摄取和转化的全身治疗也是一种思路。

总而言之，这项研究提供了强有力的证据，表明对肿瘤定植的特定乳酸菌进行干预具有临床转化的潜在价值。