Nat Neurosci：揭示铁失调诱发人类机体神经退行性疾病发生的分子机制

过去的神经科学研究一直发现，偏离“正常”的贴代谢（也被称之为铁失调）或与不同的神经退行性疾病发生直接相关，包括帕金森疾病和多发性硬化症等，具体而言，与这些疾病相关的大脑区域已经被发现通常会被富含铁的小胶质细胞（常驻的免疫细胞）所占据。尽管铁失调与神经退行性疾病之间的关联已经被阐明，但铁积累是如何影响小胶质细胞的生理学特性以及神经退行性改变的，目前研究人员尚不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration”的研究报告中，科学家们通过研究制造通过更好地理解小胶质细胞如何对铁产生反应来揭开这一谜题。研究者Timothy Hammond表示，多年来科学家们一直知道铁离子会在帕金森疾病、多发性硬化症疾病以及其它神经退行性疾病患者受影响的大脑区域中不断积累，而这也是我们利用MRI成像技术在患者身上所观察到的，而且相关研究结果表明，随着疾病不断进展，患者机体中的铁离子水平会不断上升，而且通过对进行性的多发性硬化症患者进行研究后，研究者发现了患者机体大脑中小胶质细胞会发生铁失调。

研究人员的关键目标就是更好地理解小胶质细胞中的铁积累如何影响这些细胞的功能和健康，而且本文研究工作基于此前他们于2012年的研究发现，当时研究人员发现了一种名为铁死亡（ferroptosis）的铁依赖性细胞死亡形式。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化反应所介导的一种细胞死亡形式，这一过程会通过氧化脂质而对其损伤；文章中，研究人员假设，充满铁离子的小胶质细胞对铁死亡易感，而且这或许还在神经退行性疾病的发生过程中扮演着关键角色。

揭示铁失调诱发人类机体神经退行性疾病发生的分子机制。

图片来源：Nature Neuroscience (2022). DOI:10.1038/s41593-022-01221-3

研究者Hammond解释道，这项研究中我们必须使用多种方法，包括单细胞转录组学技术和CRISPR技术，但真正能让我们区分这些机制的工具就是人类iPSC衍生细胞的复杂三层培养技术，即包括小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元三种细胞，其是大脑中主要的细胞类型。为了进行实验，研究人员在三层培养系统中培养了小胶质细胞，利用一系列遗传学和实验技术进行研究后，他们发现，这些小胶质细胞对于铁具有高度反应性，且容易受到铁死亡的影响。

此外，研究人员还发现，铁的超载会引起小胶质细胞转录状态的转变，而这与已故的帕金森疾病患者大脑组织中的小胶质细胞中所观察到的转录组学特征相重叠，当从三层培养系统中移除小胶质细胞后，研究人员观察到，该系统中铁诱导的神经毒性明显减缓了，这就表明，小胶质细胞对铁超载的反应在神经变性过程中扮演着重要角色。本文研究首次揭示了富含铁离子的小胶质细胞是如何促进不同的帕金森疾病和其它神经退行性疾病发生的，未来，其或有望为科学家们进一步研究铺平道路，并能潜在指导科学家们开发治疗这些疾病的新型疗法措施。

研究者表示，我们相信小胶质细胞实际上能通过吸收毒性铁离子并安全地将其储存起来，从而保护神经元的健康，但随着时间推移，小胶质细胞就会变得不堪负重从而死亡，并释放出储存的铁离子，且会诱发神经元发生死亡。于是研究人员必须非常仔细地阐明如何治疗性地靶向作用小胶质细胞，因为其进行了很多有益的活动，但如果能找到一种更具靶向性的手段，这或许就是诸如帕金森疾病等铁离子过度积累相关疾病的一个重要的研究节点。综上，本文研究结果揭示了小胶质细胞铁过载以及铁死亡在神经退行性疾病发生过程中所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ryan, S.K., Zelic, M., Han, Y. et al. Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration. Nat Neurosci 26, 12–26 (2023). doi：10.1038/s41593-022-01221-3