J Exp Clin Cancer Res: TLR9激动剂可以起到原位抗肿瘤疫苗的作用

骨肉瘤(Osteosaroma，OS)是一种由产生类骨样和未成熟骨的间充质细胞组成的高度恶性间质肿瘤，发病高峰在出生后第二个十年。虽然相对罕见，但这种肿瘤的社会影响尤其相关。与癌症相反，骨肉瘤进展的分子遗传学及其特殊的肿瘤微环境(TME)--骨骼--的作用在很大程度上仍不清楚。

虽然TME已被广泛研究在其他实体肿瘤中，以描述其在肿瘤进展中的作用，以及部分在远处扩散中的作用，但对OS中肿瘤-间质相互作用的研究几十年来一直被相当忽视，部分原因是OS肿瘤的罕见，OS发生的特殊部位在骨骼中，以及同基因小鼠模型的缺乏，允许研究固有免疫细胞和获得性免疫细胞的参与。

然而，由于最近在转录组学、蛋白质组学和生物信息学方面的技术进步，人们获得了关于OS TME的新一波知识。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02731-z

近日，来自IRCCS基金会国家癌症研究所的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Rewiring innate and adaptive immunity with TLR9 agonist to treat osteosarcoma”的文章，该研究数据表明，TLR9激动剂起到了原位抗肿瘤疫苗的作用，激活了足以抑制局部肿瘤生长的固有免疫反应，同时通过选择性地扩增CD8T细胞克隆来诱导全身适应性免疫，而CD8T细胞克隆是发挥非局部性作用所必需的。

骨肉瘤(OS)是儿童和青少年最常见的原发性骨肿瘤。手术和多种药物化疗是治疗的标准，在确诊时，局部疾病的无事件存活率达到60%-70%。然而，对于转移性疾病，预后是令人沮丧的。在这种不利的间叶性肿瘤的背景下利用免疫系统激活是一个新的治疗挑战。

在带有两个对侧病变的免疫活性OS小鼠模型中，我们测试了TLR9激动剂对治疗和未治疗的对侧病变的疗效，以评估非内窥镜效应。采用多参数流式细胞术检测肿瘤免疫微环境的变化。在免疫缺陷小鼠的实验中，可以研究适应性T细胞在TLR9激动剂效应中的作用，同时使用T细胞受体测序来评估特定T细胞克隆的扩张。

TLR9激动剂对局部治疗的肿瘤的生长有强烈的抑制作用，其治疗作用也延伸到对侧未治疗的肿瘤。多参数流式细胞术显示，TLR9结合后，OS免疫微环境的免疫格局发生了明显变化，包括M2样巨噬细胞减少，同时两个皮损中树突状细胞和活化的CD8T细胞浸润增加。

值得注意的是，CD8T细胞是诱导异常效应所必需的，但它们并不是阻止治疗后病变生长的严格必要条件。肿瘤浸润性CD8T细胞的T细胞受体(TCR)测序显示，在治疗的肿瘤中，特定的TCR克隆扩张，值得注意的是，它们在对侧未治疗的病变中的选择性表达，为肿瘤相关T细胞克隆结构的重新连接提供了第一个证据。

机制总结图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02731-z

总之，本研究的工作证明了TLR9在OS中的抗肿瘤活性，OS是一种高级别、侵袭性的肿瘤，没有靶向治疗或有效的免疫治疗可用。这项研究提供的证据表明，在浸润性较差的冷肿瘤类型(如OS)中，肿瘤免疫微环境的重新编程可能是提高标准或新治疗方法有效性的有价值的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Caterina Cascini et al. Rewiring innate and adaptive immunity with TLR9 agonist to treat osteosarcoma. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 26;42(1):154. doi: 10.1186/s13046-023-02731-z.