Science重大突破：我国科学家设计新药靶向SARS-CoV-2主蛋白酶！
来源：本站原创 2020-04-23 11:10
2020年4月23日讯 /生物谷BIOON /——一个中国科学家团队最近开发了两种抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的新化合物，其中一种是进一步临床研究的良好候选药物。这项研究于4月22日在线发表在Science上，由中科院上海药物研究所柳红、许叶春、蒋华良院士团队、中科院武汉病毒研究所张磊砢/肖庚富团队和上海科技大学杨海涛/饶子和团队合作完成。
2020年4月23日讯 /生物谷BIOON /——一个中国科学家团队最近开发了两种抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的新化合物，其中一种是进一步临床研究的良好候选药物。这项研究于4月22日在线发表在Science上，由中科院上海药物研究所柳红、许叶春、蒋华良院士团队、中科院武汉病毒研究所张磊砢/肖庚富团队和上海科技大学杨海涛/饶子和团队合作完成。
截至4月22日，已确诊的COVID-19病例超过250万例，死亡人数超过17万人。目前尚无临床有效的疫苗或特定的抗病毒药物用于COVID-19的预防和治疗。
图片来源：Science
SARS-CoV-2是导致COVID-19全球爆发的病原体，是一种包膜的、正义单链RNA病毒，而SARS-CoV-2 Mpro在其生命周期中起着至关重要的作用。由于SARS-CoV-2 Mpro没有人类同源物，是理想的抗病毒药物靶标。
在分析了SARS-CoV-2 Mpro的底物结合位点后，科学家们设计并合成了两种化合物，11a和11b。研究人员随后使用基于荧光共振能量转移(FRET)的剪切实验测定了两种药物的IC50值。结果显示11a和11b都具有优异的SARS-CoV-2 Mpro抑制活性，其IC50值分别为0.053±0.005μM和0.040±0.002μM。
研究人员还使用了免疫荧光、实时荧光定量PCR和噬菌斑检测来监测11a和11b的抗病毒活性。结果表明，化合物11和11 b在细胞实验中表现出优异的抗SARS-CoV-2感染的能活性(例如噬菌斑实验检测出的EC50值分别为0.53±0.01μMμM和0.72±0.09，)。此外，这些化合物在体内表现出良好的药代动力学性能，表明它们是有希望的候选药物。然而，化合物11a的低毒性使它特别有希望。
为了阐明化合物11a和11b抑制SARS-CoV-2 Mpro的机制，科学家们以1.5 a的分辨率测定了配合物Mpro-11a (PDB： 6LZE)和Mpro-11b (PDB： 6M0K)的高分辨率晶体结构。这些配合物的高分辨率晶体结构不仅说明了SARS-CoV-2 Mpro可以与11a/11b相互作用，而且揭示了SARS-CoV-2的抑制机制。高分辨率的复合物分析有助于药物化学家设计新的抑制剂来对抗SARS-CoV-2。
图片来源：Science
本研究表明，基于结构的药物设计是设计针对SARS-CoV-2的特异性抗病毒先导药物的有效策略。化合物11a的临床前研究正在进行中。该团队决定与世界各地的科学家分享研究数据，以加速抗SARS-CoV-2药物的开发。
在这项研究中，由柳红、许叶春和蒋华良教授领导的团队完成了化合物的设计和合成，并对酶抑制活性进行了评价；由杨海涛/饶子和教授领导的团队确定了高分辨率晶体结构；由张磊砢/肖庚富教授领导的团队测定了药物的抗病毒活性。该研究还得到了国家成都药物安全性评价中心和前沿生物技术公司的支持。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【1】Wenhao Dai et al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science 22 Apr 2020： DOI： 10.1126/science.abb4489
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